Pourquoi certains produits biopharmaceutiques ont une durée de conservation plus longue que d'autres est un problème qui a déconcerté les scientifiques et les fabricants. Même le même médicament, produit par différents fabricants, peut varier dans sa durée de conservation.

Les professeurs Kelvin Lee et Abraham Lenhoff de l'Université du Delaware donnent un aperçu d'une façon dont cela peut se produire dans une classe spéciale de médicaments appelés anticorps monoclonaux, qui comprennent une grande partie des produits biopharmaceutiques.

Médicaments traditionnels à petites molécules, comme l'ibuprofène ou l'aspirine, sont fabriqués à l'aide de bien définis, réactions chimiques discrètes entre divers composés chimiques. Biopharmaceutique, d'autre part, sont des molécules beaucoup plus grosses et plus complexes qui sont fabriquées en cultivant des cellules qui produisent une protéine désirée (souvent, un anticorps) qui est purifié pour créer le médicament.

Les produits biopharmaceutiques peuvent être utilisés pour traiter les cancers et les troubles auto-immuns ou inflammatoires, comme la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn. Adalimumab, par exemple, est un anticorps monoclonal qui bloque l'inflammation causée par la polyarthrite rhumatoïde en se liant à la protéine de signalisation qui déclenche le gonflement.

Le corps humain fabrique des millions d'anticorps en petites quantités. Les anticorps sont ce qui vous protège de l'infection, et dans une certaine mesure, de la maladie. Par exemple, un vaccin contre la varicelle aide le corps à apprendre à fabriquer un anticorps contre le virus de la varicelle. Si vous contractez la varicelle après avoir été vacciné, le corps rassemble ses troupes d'anticorps et les envoie chercher, et lier, au virus; signale ensuite au système immunitaire de l'éliminer du corps.

"Une fois que vous obtenez la cellule pour commencer à fabriquer le médicament pour vous, alors vous faites pousser beaucoup de cellules, purifier le médicament, le formuler et l'expédier aux cabinets médicaux et aux hôpitaux. C'est simplifié, bien sûr, mais c'est généralement ainsi que ces classes de médicaments sont fabriquées, " dit Lee, le professeur Gore de génie chimique et directeur du Manufacturing USA National Institute for Innovation in Manufacturing Biopharmaceuticals (NIIMBL) à l'UD.

Le problème est que les cellules ne fabriquent pas seulement l'anticorps souhaité (c'est-à-dire, la médecine), les cellules produisent des milliers d'autres protéines, trop. Lorsqu'un médicament est fabriqué, ces autres protéines sont éliminées par un processus appelé purification. Cependant, certaines protéines peuvent coller à l'anticorps et se frayer un chemin tout au long du processus de fabrication. Les fabricants ont développé des méthodes pour séparer les molécules de ferroutage de différentes manières, à différents moments de la fabrication, mais des problèmes peuvent survenir si la protéine de l'auto-stop « ressemble » ou se comporte comme le médicament cible.

Ajouté à cela, les médicaments à base d'anticorps sont souvent mélangés avec des additifs chimiques pour garder le médicament sûr et stable pendant une période de temps, disons six ou 12 mois. Un stabilisant couramment utilisé est le polysorbate. Le travail du polysorbate est de maintenir l'anticorps protéique en solution.

Un défi que l'industrie biopharmaceutique a observé est que le niveau de polysorbate trouvé dans certains produits médicamenteux peut diminuer avec le temps. Cet accroc peut raccourcir la durée de conservation d'un médicament. Pendant de nombreuses années, il n'y avait aucune raison discernable pour laquelle le polysorbate s'est dégradé dans certains cas, mais pas dans les autres cas.

Découvrir le problème, conduire de nouvelles solutions

Dans des travaux antérieurs financés par la National Science Foundation, Lee et Lenhoff collaboraient pour comprendre quelles protéines contaminantes, ou impuretés, pourrait être particulièrement difficile à retirer d'un produit médicamenteux. Lee est spécialisé dans l'analyse de mélanges complexes et l'identification de toutes les différentes protéines à l'intérieur, un domaine appelé protéomique. Lenhof, le professeur Allan P. Colburn de génie chimique, est un expert dans la séparation de mélanges de protéines.

Grâce à une série d'expériences, les équipes de recherche ont identifié quelques dizaines de protéines qui semblaient être des impuretés difficiles à éliminer. Une protéine qui s'est révélée intéressante pour son potentiel à rester tout au long du processus de fabrication en tant qu'impureté était la lipoprotéine lipase.

Les lipases sont des enzymes qui mâchent les graisses. La lipoprotéine lipase est une enzyme courante dans le corps humain qui décompose les triglycérides, un type de graisse présent dans le sang avec une association connue avec les maladies cardiaques et les problèmes de cholestérol.

"La lipoprotéine lipase est un exemple de protéine qui s'associe aux anticorps et ne peut parfois pas être séparée des anticorps à l'aide d'approches standard. Ainsi, il peut finalement se frayer un chemin à travers le processus de fabrication jusqu'à l'autre extrémité, " dit Lee.

Les chercheurs sont devenus curieux de savoir si la lipoprotéine lipase pouvait contribuer à la dégradation du polysorbate et ont concentré des expériences supplémentaires sur la réduction de la quantité de lipoprotéine lipase pour déterminer quoi, si seulement, effet qu'il a eu sur le polysorbate. Il s'est avéré que la diminution de la quantité de lipoprotéine lipase présente diminuait le taux de dégradation du polysorbate.

« Nous savions grâce au travail d'autres personnes sur le terrain dès 2010 que la quantité de dégradation du polysorbate semblait être liée aux problèmes que les gens voient dans la stabilité du médicament, " expliqua Lee. " Maintenant, nos recherches publiées montrent un lien clair entre la présence de lipoprotéine lipase et la dégradation du polysorbate, qui est un problème clé auquel l'industrie est confrontée depuis plusieurs années. »

Les chercheurs ont développé une méthode pour réduire la quantité de lipoprotéine lipase produite par les cellules, afin de réduire la quantité qui pourrait apparaître en aval sous forme d'impureté dans les formulations médicamenteuses pertinentes à base d'anticorps. Ils ont breveté l'idée avec l'aide de l'Office of Economic Innovation and Partnerships (OEIP) de l'UD. Deux anciens doctorants de l'UD, Kristen Valente et Nick Levy, qui travaillent tous deux aujourd'hui dans l'industrie biopharmaceutique, sont nommés sur le brevet.

Bien que la technique ne s'applique qu'aux médicaments susceptibles de subir une dégradation du polysorbate, les chercheurs considèrent qu'il s'agit d'une étape supplémentaire qui peut aider à informer l'industrie manufacturière.

"C'est un problème de contrôle de la qualité, et quand vous parlez de la vie des gens en jeu, tu fais vraiment très attention à ça, " a déclaré Lenhoff.

Lee a convenu bien qu'il ait concédé que ce qui se passerait ensuite reste incertain.

« Lorsque la technologie sera adoptée, ou par qui, Je ne sais pas, " dit-il. " Mais, maintenant, il existe des solutions claires que les gens pourraient suivre pour améliorer potentiellement la fabrication d'un approvisionnement stable de médicaments susceptibles de subir une dégradation du polysorbate. »