Dans une étude ayant des implications pour l'avenir de la découverte de médicaments, Les scientifiques de Scripps Research ont montré qu'ils étaient capables de transformer des produits chimiques simples en structures 3D uniques ressemblant à celles que l'on trouve dans la nature, des structures dotées de propriétés souhaitables pour les médicaments.

Dans le processus, ils ont trouvé une piste médicamenteuse potentielle pour les maladies inflammatoires, qui fait actuellement l'objet d'une enquête plus approfondie. La recherche apparaît dans Chimie de la nature .

"Nous avons pu partir de molécules plates et utiliser une seule opération chimique pour créer des formes beaucoup plus complexes, tels que ceux que vous attendez des métabolites de plantes médicinales ou d'organismes marins, " dit Ryan Shenvi, Doctorat., Scripps Research professeur de chimie et auteur principal de l'étude. « En substance, nous avons trouvé un moyen de combler le fossé entre l'espace synthétique et les produits naturels, ouvrant un tout nouveau domaine à explorer pour des médicaments potentiels. »

Avantage de la nature

Dans le domaine de la découverte de médicaments, on pense que les composés fabriqués par la nature ont des avantages par rapport aux molécules synthétiques, qui sont créés à partir de matières premières chimiques simples. Cela tient en grande partie à leur forme :les produits dits « naturels » ont tendance à être complexes, des structures 3-D sphériques qui se lient plus précisément aux molécules du corps, fournissant des attributs médicamenteux favorables tels que moins d'effets secondaires.

Molécules synthétiques utilisées dans les premières étapes de la découverte de médicaments, d'autre part, sont généralement plats, structures simples qui sont plus susceptibles d'interagir largement avec d'autres molécules dans le corps. Cependant, parce qu'ils sont si faciles à créer, ils sont plus largement disponibles pour l'expérimentation. Lorsque les scientifiques recherchent un nouveau médicament pour traiter une maladie particulière, ils se tourneront souvent vers des bibliothèques de millions de molécules synthétiques dans l'espoir de trouver une aiguille dans la botte de foin.

"Mais une plus grosse botte de foin ne signifie pas nécessairement que vous trouverez plus d'aiguilles, " dit Shenvi. "Cela signifie généralement plus de foin."

Échapper à la plaine

Pour cette raison, Shenvi et son laboratoire de recherche Scripps travaillent depuis plusieurs années à la création de nouveaux outils pour « échapper au flatland » ou créer de meilleurs candidats médicaments que les molécules plates qui dominent les bibliothèques traditionnelles de criblage de médicaments. L'approche décrite dans Chimie de la nature s'appuie sur une réaction chimique surprenante découverte par le groupe Shenvi en 2015.

"Personne n'aurait prédit que cette réaction fonctionnerait, " dit le premier auteur Benjamin Huffman, un stagiaire prédoctoral dans le laboratoire de Shenvi. "Nous avons même essayé la technologie de prédiction basée sur l'intelligence artificielle qui est actuellement en cours de déploiement."

Mais parce que l'expérience serait relativement rapide, Huffman et Shenvi ont décidé de l'essayer quand même, le tester sur des composés chimiques simples appelés buténolides, qui sont des sous-produits de l'industrie du raffinage de l'huile de maïs. A leur grande surprise, les composés se sont liés presque instantanément – ​​leurs nuages ​​d'électrons se sont réunis pour former une nouvelle molécule d'une complexité inattendue. La vitesse remarquable de la réaction a piqué leur intérêt et suggéré une force motrice inhabituelle qui pourrait s'avérer générale.

"Notre prochaine étape était de savoir si cette réaction fonctionnerait avec d'autres molécules qui ont des propriétés différentes, " dit Shenvi. " Alors, nous avons construit une petite collection de ces constructions inhabituelles."

Transformations de vitesse de chaîne

Les premières expériences ont montré que la réaction a le même effet sur de nombreux types différents de molécules synthétiques plates, en les transformant en formes 3D désirables qui semblent avoir été produites par une cellule vivante.

Une grande partie de l'étude a alors cherché à comprendre, rétrospectivement, comment la réaction s'est produite en premier lieu, qui a nécessité une collaboration avec Kendall Houk, Doctorat., à l'Université de Californie, Los Angeles, et boursier postdoctoral Shuming Chen, Doctorat., dans le laboratoire de Houk. Un défi était la vitesse de la réaction; c'est arrivé inexplicablement vite, rendant inutiles les outils de mesure couramment utilisés.

Shenvi compare la réaction au "warp drive" dans la série télévisée Star Trek, qui a permis aux voyageurs interstellaires d'atteindre de nouvelles frontières de l'espace plus rapidement que jamais. Cependant, ce moteur de distorsion chimique permet aux chercheurs d'explorer l'espace chimique de régions éloignées.

Déjà, l'approche a permis de découvrir un nouveau médicament potentiel :un composé qui inhibe l'expression d'une protéine connue pour jouer un rôle dans les maladies auto-immunes.

Après avoir transféré la collection de composés à l'installation de criblage à haut débit de Calibr, l'une des molécules a été immédiatement identifiée par Emily Chin, scientifique du personnel de Scripps Research, Doctorat., et le professeur Luke Lairson, Doctorat., du département de chimie, pour sa capacité à agir sur une voie de signalisation cellulaire connue sous le nom de cGAS/STING. Cette voie joue un rôle clé dans l'inflammation et est impliquée dans les maladies auto-immunes. Les laboratoires Lairson et Shenvi continuent d'enquêter sur la piste possible.

"Nous prenons maintenant du recul pour analyser soigneusement la chimie et voir si nous pouvons étendre ce type de résultat à d'autres domaines, ", dit Shenvi. "Notre objectif est de brouiller la frontière entre l'espace des produits synthétiques et naturels et de permettre la découverte de nouveaux mécanismes pertinents pour la maladie."

Auteurs de l'étude, "La complémentarité électronique permet une hétérodimérisation des buténolides entravée et la découverte de nouveaux antagonistes de la voie cGAS/STING, " sont Benjamin J. Huffman, Shuming Chen, J. Luca Schwarz, R. Erik Plata, Emily N. Chin, Luke L. Lairson, K.N. Houk et Ryan A. Shenvi.