Les structures fluorées représentent plus de 20 pour cent des médicaments modernes, mais les schémas de fluoration bénins et rapides sont rares. Dans une étude publiée dans le Journal européen de chimie organique , les scientifiques ont maintenant combiné la résolution cinétique dynamique et la fluoration nucléophile pour la synthèse asymétrique du florfénicol, un antibiotique vétérinaire. Après résolution enzymatique du racémate, deux stratégies de fluoration différentes se sont toutes deux révélées efficaces et rapides. L'un est particulièrement intéressant pour la production industrielle.

Les substituants du fluor ont de nombreux effets positifs dans les médicaments. Souvent, les composés fluorés sont plus lipophiles, pénétrer plus facilement dans les cellules, et les enzymes peuvent avoir plus de difficulté à les dégrader. Par exemple, l'antibiotique fluoré florfénicol est plus actif que le thiamphénicol, auquel il est lié par un fluor terminal au lieu d'un groupe hydroxy. Florfénicol et thiamphénicol, qui sont tous deux des variantes du chloramphénicol, sont utilisés contre la conjonctivite et les maladies respiratoires chez les bovins.

Malgré la pertinence de la fluoration, de nombreuses stratégies de fluoration industrielle impliquent encore des réactifs agressifs et nocifs. Dans le cas du florfénicol, non seulement l'agent fluorant est cher et corrosif, mais la préparation des deux stéréocentres produit également une grande quantité de déchets. Ces problèmes ont incité Fuli Zhang de l'Institut d'État chinois de l'industrie pharmaceutique, Shanghaï, Chine, et ses collègues, rechercher des procédés plus respectueux de l'environnement. Pour synthétiser le florfénicol, ils ont dû construire deux stéréocentres adjacents du cis-1, 2-amino alcool et introduire un atome de fluor terminal.

Les scientifiques ont choisi d'installer le fluor en dernier, étape séparée car les deux atomes de carbone asymétriques peuvent être préparés de manière pratique par résolution cinétique dynamique. La résolution cinétique signifie que deux énantiomères peuvent être séparés en fonction de leur réactivité différente. Le processus est dit "dynamique" lorsque les deux énantiomères peuvent racémir, C'est, interconvertir. Puis, l'énantiomère à réaction plus rapide peut être isolé avec un rendement maximal.

Zhang et ses collègues ont conçu une résolution cinétique réductrice dynamique en utilisant des enzymes cétoréductase comme biocatalyseurs et du glucose comme source d'hydrure. Ayant établi les deux stéréocentres par cette voie bioenzymatique, ils ont exploré les réactions possibles de fluoration. Deux voies de fluoration nucléophile se sont avérées particulièrement convaincantes, et les deux voies utilisent l'hydrofluorure d'amine comme réactif de fluoration, qui est doux et sélectif et peut être manipulé dans des équipements en verre.

Pour la fabrication industrielle, les auteurs ont aussi un coup de coeur. La voie impliquant un intermédiaire sulfate cyclique a supplanté l'autre contenant un intermédiaire aziridine, un cycle azoté à trois chaînons. La voie sulfate chimio-enzymatique a produit du florfénicol en seulement cinq étapes et a montré un rendement et une flexibilité élevés ainsi qu'une sécurité environnementale et sanitaire acceptable. La prochaine étape sera la poursuite de l'exploration des enzymes réductases dans d'autres synthèses de bioréduction dynamique, remarquent les auteurs.