La tuberculose est l'une des maladies infectieuses mortelles les plus répandues. Non seulement la résistance aux antibiotiques rend le traitement de plus en plus difficile, mais la mycomembrane relativement imperméable de la bactérie limite également l'efficacité de nombreux médicaments. A la recherche de nouveaux antibiotiques, les chercheurs ont développé un analogue structurel de l'acide mycolique, le bloc de construction essentiel de la membrane. Comme indiqué dans le journal Angewandte Chemie , ce médicament bloque les enzymes clés utilisées dans la biosynthèse des mycomembranes, augmentant considérablement l'efficacité des antibiotiques conventionnels.

La mycomembrane du pathogène de la tuberculose Mycobacterium tuberculosis est une double couche lipidique qui forme une barrière externe. Les acides mycoliques sont un composant essentiel. Ce sont des acides gras -hydroxylés ramifiés avec deux longues chaînes hydrocarbonées. La biosynthèse des acides mycoliques et leur incorporation dans la mycomembrane impliquent une série d'étapes enzymatiques critiques dans lesquelles les molécules d'acide mycolique sont liées aux groupes sérine de diverses enzymes par des liaisons ester.

Les scientifiques travaillant avec Stephan A. Sieber et Eric J. Rubin pensaient que des molécules camouflées en acides mycoliques se lieraient également à ces enzymes, les bloquant et « infiltrant » le processus de biosynthèse membranaire. Ils ont choisi de tester cette théorie en utilisant des β-lactones, cycle à quatre chaînons tendu contenant une liaison ester interne. L'ouverture du cycle donne une structure qui correspond à la partie des molécules d'acide mycolique qui se lient aux enzymes. L'équipe de l'Université Technique de Munich (Allemagne), le Harvard T.H. École de santé publique Chang, Faculté de médecine de Harvard, et la Texas A&M University a testé une large palette de différentes β-lactones pour l'activité antimycobactérienne et a atteint un objectif :le composé "EZ120" inhibe la biosynthèse de la mycomembrane et tue les bactéries.

En utilisant des tests enzymatiques et des études de spectrométrie de masse utilisant des substrats spéciaux marqués au 13C (profilage des métabolites), les scientifiques ont démontré que le nouvel inhibiteur bloque principalement les enzymes Pks13 et Ag85. Pks13 est une polykétide synthase, qui relie les deux chaînes des acides mycoliques en une seule molécule. Ag85 est un groupe de sérine hydrolases qui joue un rôle essentiel dans l'incorporation des acides mycoliques dans la mycomembrane.

EZ120 fonctionne à très petites doses, est remarquable pour entrer dans les agents pathogènes de la tuberculose, et a une faible toxicité envers les cellules humaines. L'administration avec l'antibiotique déjà autorisé vancomycine augmente considérablement l'efficacité des deux substances individuelles. En association avec la vancomycine, EZ120 est environ 100 fois plus efficace, probablement parce que l'affaiblissement de la mycomembrane lui permet de pénétrer plus facilement dans la bactérie. Conjugué au fait que plusieurs cibles cellulaires sont adressées, cela pourrait fournir une nouvelle approche pour le traitement de la tuberculose.