En utilisant la technologie avancée de spectrométrie de masse, des scientifiques du campus de Floride du Scripps Research Institute (TSRI) ont développé un modèle moléculaire qui pourrait fournir un nouveau cadre pour améliorer la conception des traitements contre l'ostéoporose.

« En raison de notre population vieillissante, ces types de thérapeutiques sont très demandés, " a déclaré le responsable de l'étude Patrick R. Griffin, coprésident du département de médecine moléculaire de l'IRST. La recherche a été publiée aujourd'hui dans la revue Communication Nature .

En utilisant une technologie connue sous le nom de HDX, que le laboratoire Griffin a propulsé dans l'analyse des protéines grand public, les scientifiques ont livré les premiers instantanés dynamiques d'une cible de choix pour les traitements de l'ostéoporose :un récepteur qui régule les niveaux de calcium pour maintenir des os sains.

L'utilisation des médicaments actuels qui ciblent ce récepteur, appelés agonistes des récepteurs de la vitamine D, est limitée car leur utilisation peut entraîner une hypercalcémie, une condition qui peut affaiblir les os et même causer des calculs rénaux, en raison de trop de calcium dans le sang.

Pour résoudre ce problème, les scientifiques ont besoin d'une image plus claire de la structure du récepteur de la vitamine D. Le complexe récepteur de vitamine D régule la minéralisation osseuse en contrôlant un gène appelé BGLAP qui est la cible de 1α, 25-dihydroxyvitamine D3 (1, 25D3), la version hormonale active de la vitamine D. Malheureusement, augmentation des niveaux de 1, 25D3 activent également un gène régulateur du calcium appelé TRPV6, ce qui conduit à une hypercalcémie.

Griffin et ses collègues espèrent éliminer cette menace en développant 1, analogues 25D3 (appelés ligands dissociés des récepteurs de la vitamine D ou VDRM) qui ciblent de manière différentielle les gènes BGLAP, tout en évitant TRPV6.

"L'idée est que si nous pouvions déterminer comment ces différents ligands interagissent avec le récepteur de la vitamine D, nous pourrions fournir une sorte de feuille de route pour aider à développer ceux qui ne déclenchent que le gène de la non-hypercalcémie, " dit Griffin.

Jusqu'à maintenant, le développement de composés plus sélectifs a été entravé par le fait que personne ne comprenait le mécanisme structurel qui les fait fonctionner.

"Cette étude montre qu'il est possible de développer un médicament qui peut modifier certains aspects du complexe pour éviter l'activation problématique de TRPV6 - et l'étude indique de nouvelles façons de concevoir des thérapies potentielles pour traiter l'ostéoporose de manière plus sûre et plus efficace, " a noté Griffin.

Griffin et ses collègues ont réalisé une étude biophysique comparative détaillée sur des centaines de composés, tous avec des structures chimiques distinctes.

"Nos résultats fournissent des instantanés d'ensembles conformationnels distincts du récepteur, ce qui lui permet d'adopter des orientations différentes selon la structure du composé, Liaison à l'ADN et au co-activateur, " a déclaré l'associé de recherche TSRI Jie Zheng, le premier auteur de l'étude. "Cette étude montre le mécanisme moléculaire d'un modulateur sélectif des récepteurs de la vitamine D par rapport aux agonistes et comment ils entraînent différentes interactions avec des co-régulateurs lorsqu'ils sont associés à des ADN spécifiques à une séquence."

Les scientifiques ont utilisé la spectrométrie de masse par échange hydrogène-deutérium (HDX), une haute précision, technique de cartographie à haute sensibilité qui s'est avérée être une méthode robuste pour sonder la conformation des protéines ou la dynamique de changement de forme dans le contexte des interactions ligand et protéine/protéine.

HDX peut montrer les régions spécifiques du complexe protéique qui sont altérées lors de l'interaction avec des ligands spécifiques, dans ce cas le complexe récepteur de vitamine D, informations qui peuvent être utilisées pour déduire des changements structurels qui sont le résultat d'une interaction spécifique.