Déterminer comment les protéines fonctionnent au niveau moléculaire est crucial pour comprendre la base sous-jacente de la maladie. Aujourd'hui, les scientifiques de l'Université de Notre-Dame sont sur un pas de plus pour percer le mystère du fonctionnement des protéines intrinsèquement désordonnées, selon une nouvelle étude publiée dans Science .

Les protéines sont des chaînes d'acides aminés qui se replient en structures tridimensionnelles, leur donner leur forme et déterminer la façon dont ils interagissent avec d'autres molécules. De nombreuses protéines forment des structures rigides, mais les protéines intrinsèquement désordonnées (IDP) sont "disquettes" et ne se replient pas dans une structure régulière. Ces protéines désordonnées sont souples car leurs parties interagissent aussi bien avec l'eau qu'entre elles. Jusqu'à 30 pour cent de toutes les protéines sont désordonnées et doivent être désordonnées pour fonctionner correctement.

Les chercheurs ont eu du mal à comprendre précisément à quel point les déplacés internes sont désordonnés et comment ils fonctionnent. Leurs structures souples rendent difficile l'extraction de leurs dimensions exactes, faire l'étendue de ce trouble, ainsi que les forces des interactions, pas clair. Ces détails sont cruciaux pour comprendre comment les PDI remplissent leurs fonctions nécessaires dans les cellules.

"Nous disposons d'excellentes méthodes pour déterminer les structures des protéines qui se replient en une structure rigide, mais une fraction significative de toutes les protéines sont trop flexibles pour être étudiées à l'aide de ces méthodes. Encore pire, les résultats de deux des méthodes les plus couramment utilisées pour étudier les personnes déplacées sont en désaccord, " a déclaré Patricia Clark, biophysicien à Notre Dame et co-auteur de l'étude. "Nous avons donc développé une nouvelle procédure d'analyse pour aider à résoudre ce problème."

Clark, le Révérend John Cardinal O'Hara C.S.C. Professeur de chimie et biochimie à Notre Dame, travaillé avec Tobin Sosnick, professeur et président du Département de biochimie et de biologie moléculaire de l'Université de Chicago, développer une nouvelle méthode d'analyse par diffusion des rayons X aux petits angles (SAXS) qui a montré que la plupart des personnes déplacées sont plus désordonnées qu'on ne le pensait auparavant. SAXS est l'une des deux façons dont les chercheurs extraient les dimensions des personnes déplacées. Dans SAXS, les protéines sont placées sur le trajet d'un faisceau de rayons X, en diffusant les rayons X selon des schémas contenant des informations sur la taille et la forme de la protéine.

La nouvelle approche de Clark et Sosnick analyse une gamme plus large du modèle de diffusion des rayons X que les méthodes SAXS précédentes et adapte ces modèles aux structures IDP avec différents degrés de désordre générés par des simulations informatiques.

Cette découverte fait avancer la discussion entre les chercheurs qui utilisent SAXS pour étudier les personnes déplacées et ceux qui utilisent une méthode différente, transfert d'énergie par résonance de fluorescence (FRET). Avec FRET, les chercheurs attachent des molécules appelées fluorophores à la protéine, puis déterminer la taille et la forme de l'IDP en calculant la distance entre les fluorophores. Dans les études récentes du FRET, les chercheurs ont conclu que les parties IDP interagissent plus fortement les unes avec les autres qu'avec leur environnement, conduisant à des structures plus effondrées.

Les résultats jettent un nouvel éclairage sur la controverse entre les deux méthodes de recherche, a noté Clark. Leur méthode d'analyse SAXS montre que les structures de disquette des IDPs sont très proches de ce qui serait attendu d'une structure vraiment aléatoire, ce qui pourrait aider à empêcher les IDPs d'interagir accidentellement avec d'autres protéines. De nombreuses maladies, y compris de nombreuses formes de cancer, sont causées par des mutations qui provoquent une interaction incorrecte d'une protéine avec elle-même ou d'autres protéines, dit Clark. Les avancées réalisées dans ce travail permettront une étude détaillée des mécanismes de pliage et de mauvais pliage. Ils contribueront également au développement de nouvelles stratégies pour prévenir les maladies du mauvais repliement des protéines.

« Bien que ce travail soit fondamental, démonstration de recherche fondamentale du comportement des protéines, les implications sont vraiment larges, " dit Clark.