Les opioïdes sont depuis longtemps un outil important dans le monde de la gestion de la douleur, mais les effets secondaires de ces médicaments - de la dépendance et de l'insuffisance respiratoire aux démangeaisons sévères et aux vertiges, peut être accablant. Les scientifiques ont essayé de comprendre comment ces effets secondaires se produisent afin qu'ils puissent créer de meilleurs, analgésiques moins problématiques.

De nouvelles découvertes publiées dans la revue Nature Chimie Biologie par les scientifiques de l'UNC School of Medicine montrent que MRGRPX2, une protéine réceptrice à la surface des mastocytes, peut déclencher la réponse du système immunitaire qui entraîne des démangeaisons associées à certains opioïdes.

Kate Lansu, premier co-auteur de l'article et étudiant diplômé du laboratoire de Bryan Roth, MARYLAND, Doctorat, explique comment fonctionne ce processus.

"Les récepteurs des mastocytes - qui font partie du système immunitaire - répondent à un signal d'activation et libèrent des facteurs inflammatoires comme l'histamine, dans un processus appelé dégranulation, " dit-elle. " Quand cela arrivera, d'autres cellules sont recrutées sur le site de l'inflammation pour éliminer l'infection. Cette réponse est également importante pour des choses comme les allergies. Et c'est ce qui se présente comme des démangeaisons."

« Les médicaments opioïdes ont également été liés à la dégranulation, mais c'était par un mécanisme inconnu. Nous pensons que nos données pourraient potentiellement expliquer pourquoi la dégranulation se produit comme effet secondaire des ligands opioïdes (morphine et autres médicaments), quelque chose qui est bien connu mais pas bien compris."

Les résultats sont significatifs non seulement parce qu'ils offrent une explication potentielle des démangeaisons induites par les opioïdes, mais aussi parce que les données suggèrent un moyen de caractériser la fonction du récepteur orphelin MRGRPX2.

Il existe actuellement environ 120 récepteurs orphelins chez l'homme. Ils sont "orphelins" parce que, bien que nous sachions qu'ils existent, nous ne savons pas encore ce qu'ils font. Le laboratoire Roth teste ces récepteurs contre des milliers de petites molécules pour découvrir ce qui pourrait les activer. Ce processus implique une combinaison de criblage physique et de modélisation informatique.

"Nous commençons par les données de criblage physique pour nous donner une idée des types de molécules qui interagissent avec le récepteur, " dit Lansu. " En travaillant sur MRGRPX2, J'ai projeté vers 7h 000 molécules, et ces données nous ont donné une idée de ce à quoi pourrait ressembler le site de liaison. Une fois cette image provisoire en place, nous avons pu utiliser des outils informatiques pour créer un modèle plus précis du site."

La modélisation informatique, interprété par le co-premier auteur Joel Karpiak, un étudiant diplômé de l'Université de Californie à San Francisco, testé 3,7 millions de modèles d'interaction potentielle avec le récepteur.

"Et c'est tellement plus de types de produits chimiques différents que je ne pourrais le faire à la main dans un essai, " dit Lansu.

Les données physiques combinées aux modèles informatiques ont permis aux chercheurs de créer une sonde chimique conçue pour interagir spécifiquement avec MRGRPX2. Ce nouvel outil a permis de mieux comprendre les effets de ce récepteur sans le bruit des autres récepteurs. Un opioïde pourrait activer le récepteur orphelin, mais il pourrait également activer d'autres récepteurs avec lesquels il interagit.

Imaginez que vous essayez de recréer une partition musicale en écoutant un orchestre interpréter un morceau de musique. "Vous entendez tout l'ensemble jouer et vous pourriez penser" c'est très émouvant " mais cela n'explique peut-être pas grand-chose sur la façon dont cet effet est obtenu, " dit Lansu. " Mais si tu avais un outil qui te permettait d'isoler juste les trompettes, par exemple, cela pourrait vous apprendre quelque chose sur la façon dont cette partie contribue à l'ensemble - quelque chose que vous ne pourriez peut-être pas entendre autrement."

Comprendre ce qui déclenche la réponse des démangeaisons pourrait aider les pharmacologues à développer un antagoniste pour ce récepteur afin de réduire l'effet secondaire des démangeaisons. Dans d'autres cas, les cliniciens peuvent vouloir induire la libération d'histamine, augmentant ainsi la réponse immunitaire, comme dans le cas des adjuvants vaccinaux, où une réponse immunitaire accrue peut améliorer l'immunité. Ces résultats suggèrent qu'il pourrait y avoir un moyen de le faire de manière sélective.

Les chercheurs vont maintenant passer à d'autres orphelins. Il existe quatre récepteurs dans la même famille que MRGRPX2, et Lansu espère trouver des sondes chimiques capables d'interagir avec chacune d'elles.

Elle a également souligné qu'un tel travail ne serait pas possible sans la coopération d'une grande variété de spécialistes.

"Ce genre de travail témoigne de l'importance des sciences collaboratives parce que vous avez la modélisation, vous avez des pharmacologues qui font des expériences in vitro et vous avez des chimistes qui modifient progressivement la molécule. Et tous ces spécialistes travaillant ensemble rendent possibles des découvertes comme celles-ci."