Une nouvelle stratégie pour la conception de ligands peut permettre des réactions de couplages croisés catalysées par des métaux qui sont indispensables au développement de médicaments, selon une étude publiée dans Chimie de la nature . Basé sur des différences subtiles entre les paramètres du ligand, Des chercheurs de Princeton ont développé un modèle prédictif du succès d'une nouvelle réaction de couplage croisé catalysée par Ni.

L'adoption généralisée des couplages croisés catalysés au Pd, qui a reçu le prix Nobel, a été motivée en grande partie par le développement extensif de ligands, molécules de support attachées au centre Pd. Les chimistes ont tenté d'utiliser ces mêmes ligands pour les couplages croisés promus par le frère Ni moins cher de Pd avec des résultats limités.

Maintenant, les scientifiques du laboratoire Doyle ont découvert une classe de ligands capables d'accéder à une nouvelle réactivité pour Ni. Ces ligands, appelés phosphines, a permis le couplage d'acétals avec des aryl boroxines pour former des structures précieuses en chimie médicinale connues sous le nom d'éthers benzyliques.

Compte tenu du cadre unique des molécules, l'équipe s'est attachée à paramétrer la taille et les propriétés électroniques des ligands, ce qui peut affecter le rendement en encombrant ou en poussant les molécules hors du centre du métal pour accélérer les réactions de formation de liaisons.

Les chercheurs ont été surpris de découvrir que deux paramètres de taille de ligand, angle de cône et volume enterré, qui sont typiquement assimilés dans la littérature ont eu des effets distincts et prononcés sur la réaction. "C'est la première fois qu'on voit cette divergence entre ces paramètres, " a déclaré l'auteur correspondant Abigail Doyle, professeur agrégé de chimie à l'Université de Princeton.

L'angle du cône mesure l'angle balayé par un cône imaginaire renfermant le groupe de ligand attaché, tandis que le volume enfoui est le pourcentage de volume d'une sphère occupée par un ligand. Le volume enterré est la mesure la plus récente et utile pour les ligands comme les carbènes N-hétérocycliques pour lesquels l'angle du cône ne peut pas être calculé.

Mettre tout simplement, l'angle du cône fonctionne bien pour mesurer les ligands distants tandis que le volume enfoui est bon pour les ligands qui sont à proximité, dit Kevin Wu, un étudiant diplômé du laboratoire Doyle et premier auteur de l'article.

Wu a testé la réaction catalysée par Ni avec plus d'une douzaine de ligands phosphines. En utilisant les rendements de réaction résultants et les paramètres de taille calculés, il a développé un modèle de régression des paramètres de ligand pour corréler les rendements prédits aux rendements mesurés.

Ils ont trouvé des rendements de réaction plus élevés pour les ligands avec un encombrement stérique éloigné, c'est-à-dire des molécules avec des groupes volumineux positionnés loin du centre métallique. Leur découverte pourrait aider à expliquer pourquoi les ligands conçus pour le Pd ne sont pas aussi efficaces sur le plus petit atome de Ni, qui a des longueurs de liaison métal-phosphine plus courtes.

En utilisant leur modèle, l'équipe a calculé le rendement de trois ligands et a découvert que deux de leurs prédictions se rapprochaient du rendement réel de la réaction. Ils ont également démontré des rendements bons à élevés pour une gamme de couplages croisés formant de l'éther benzylique.

À l'avenir, les chercheurs espèrent améliorer les méthodes de calcul des paramètres qui supposent actuellement les conformations les plus énergétiques des ligands au lieu de leur réalité dynamique. Ils souhaitent également appliquer davantage de modèles pour déterminer les corrélations entre les paramètres du ligand et l'activité des étapes élémentaires du mécanisme catalytique.

"C'était vraiment satisfaisant que la paramétrisation nous permette de confirmer notre hypothèse sur les ligands, " a déclaré Wu.