Les gens sont doués pour détecter les températures froides et aussi la sensation de fraîcheur induite par des substances naturelles comme le menthol, ce qui est courant dans les remèdes utilisés pour apaiser les muscles endoloris. Mais il n'a pas été tout à fait clair comment nous procédons.

Il y a à peu près un an, un groupe de chercheurs dirigé par Seok-Yong Lee, Professeur agrégé de biochimie à la Duke University School of Medicine, découvert l'architecture de la protéine de détection du froid humaine et animale, un canal ionique appelé TRPM8, ce qui leur a donné un aperçu de sa fonction mais a également soulevé plus de questions.

Maintenant, L'équipe de Lee a déterminé la structure que prend TRPM8 lorsqu'il est lié au menthol et à un autre agent de refroidissement synthétique appelé iciline. Les résultats, qui apparaîtra dans Science le 8 février, pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour la douleur chronique et la migraine et aider les patients qui souffrent d'une sensibilité extrême au froid.

Pour tenter de mieux comprendre TRPM8, Lee et ses collègues ont utilisé une technique appelée cryomicroscopie électronique (cryo_EM), ce qui est nouveau pour Duke.

La stratégie consiste à purifier la protéine des cellules, flash le gelant, puis faire rebondir des électrons sur l'échantillon incrusté dans la glace dans une machine géante appelée Titan Krios. Le cryo-EM a réalisé un composite d'images de plus d'un million de particules de protéines dans diverses orientations, puis a calculé une structure tridimensionnelle haute résolution pour TRPM8.

La partie la plus délicate, selon Lee, était de trouver une version de la protéine qui serait suffisamment stable pour visualiser sa structure. Le plus grand succès qu'ils ont eu était avec les canaux TRPM8 d'un petit oiseau noir et blanc appelé moucherolle à collier, qui a des canaux similaires au TRPM8 humain. Ils ont généré et isolé la protéine en laboratoire, puis mélangé avec du menthol ou de l'iciline et du PIP2 (phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate), une molécule lipidique qui envoie des signaux dans les cellules et qui s'est déjà avérée nécessaire pour que TRPM8 détecte correctement à la fois le menthol et l'iciline.

L'équipe a découvert que l'endroit dans TRPM8 où le menthol et l'iciline se lient est adjacent au site de liaison pour PIP2. La proximité de ces emplacements de liaison suggère que PIP2 et les agents de refroidissement coopèrent probablement pour contrôler les changements structurels dans TRPM8 qui lui permettent de signaler la détection du froid en envoyant des signaux électriques au cerveau, mais c'est encore une question ouverte.

"Nous avons compris la liaison du menthol à TRPM8, et nous avons une idée de la façon dont cette chaîne s'ouvre, mais nous ne comprenons toujours pas complètement comment cette liaison mentholée est couplée à l'ouverture du canal, " dit Lee, ajoutant que son groupe prévoit de se concentrer sur la façon dont la chaîne s'ouvrira à l'avenir.

Néanmoins, il a dit, cette étape et les prochaines étapes vers une meilleure compréhension du fonctionnement de TRPM8 sont importantes car la protéine est également la cible des analgésiques, y compris les remèdes topiques contenant du menthol. Bien que son activation entraîne généralement un soulagement de la douleur, dans certains cas comme l'allodynie froide, où des sensations mineures telles que quelques gouttes d'eau froide sur la peau peuvent provoquer des douleurs, désactiver le canal pourrait avoir des avantages.