Je. Activation de NF-κB :
1. Voies de signalisation :L'activation de NF-κB peut être déclenchée par un large éventail de stimuli, notamment des cytokines, des composants microbiens, des signaux de stress et des médiateurs inflammatoires. Ces stimuli activent des voies de signalisation spécifiques, telles que la voie du récepteur Toll-like (TLR) ou la voie du récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNF).
2. Formation du complexe IKK :L'activation de ces voies de signalisation conduit à la formation du complexe IκB kinase (IKK), composé de deux sous-unités catalytiques (IKKα et IKKβ) et d'une sous-unité régulatrice (IKKγ/NEMO).
3. Phosphorylation et dégradation de l'IκB :Le complexe IKK phosphoryle l'inhibiteur du NF-κB (IκB), une protéine qui se lie au NF-κB et le séquestre dans le cytoplasme. La phosphorylation de IκB le marque pour sa dégradation par le protéasome.
II. Translocation nucléaire de NF-κB :
1. Sortie de NF-κB : Une fois IκB dégradé, NF-κB est libéré de son complexe inhibiteur et migre du cytoplasme vers le noyau.
2. Importation nucléaire : La translocation nucléaire de NF-κB est facilitée par son interaction avec les importines, protéines responsables du transport des molécules dans le noyau.
III. Liaison à l'ADN et activation transcriptionnelle :
1. Formation de dimères NF-κB : Dans le noyau, NF-κB forme des homo- ou des hétérodimères, le plus souvent l'hétérodimère p50/p65. Ces dimères se lient à des séquences d'ADN spécifiques connues sous le nom de sites κB (kappa B) au sein des promoteurs des gènes cibles.
2. Recrutement de coactivateurs : La liaison de NF-κB aux sites κB recrute divers coactivateurs, protéines qui contribuent à améliorer la transcription. Ce recrutement conduit à l'assemblage d'un complexe d'initiation de la transcription.
3. Activation transcriptionnelle : Le complexe d’initiation de la transcription facilite la transcription des gènes cibles en ARN messager (ARNm), qui est ensuite traduit en protéines. Ces protéines médient les réponses cellulaires associées à l'activation de NF-κB, telles que l'inflammation, l'immunité et l'apoptose.
IV. Réglementation sur les commentaires négatifs :
1. Induction de IκBα : Pour éviter une activité excessive de NF-κB, des mécanismes de rétroaction négative sont en place. L’un de ces mécanismes implique l’induction d’IκBα, un inhibiteur du NF-κB. IκBα est lui-même un gène cible de NF-κB, et son induction conduit à la séquestration du NF-κB nouvellement synthétisé, limitant ainsi son activité.
2. Déubiquitination et stabilisation de IκB :De plus, IκB peut être stabilisé par déubiquitination, un processus qui supprime les étiquettes d'ubiquitine qui marquent les protéines pour leur dégradation. Les enzymes de déubiquitination, telles que l'A20, peuvent inverser l'ubiquitination de l'IκB, empêchant sa dégradation et lui permettant de se lier et d'inhiber le NF-κB.
En résumé, la régulation de NF-κB implique une série d’événements étroitement contrôlés, allant de son activation par divers stimuli à sa translocation nucléaire, en passant par la liaison à l’ADN et l’activation transcriptionnelle des gènes cibles. Les mécanismes de rétroaction négative garantissent que l’activité de NF-κB est correctement équilibrée, maintenant l’homéostasie immunitaire et empêchant une inflammation excessive. La dérégulation de la signalisation NF-κB a été impliquée dans diverses maladies, notamment les troubles inflammatoires, les maladies auto-immunes et le cancer.
