L'autophagie est un processus cellulaire fondamental qui joue un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie, du remodelage et de la survie cellulaire. Cela implique la dégradation et le recyclage des organites, des protéines et d’autres composants cellulaires endommagés. Une équipe de chercheurs dirigée par le professeur Noboru Mizushima de l'Université de Tokyo et du Centre RIKEN pour les sciences médicales intégratives a maintenant cartographié les mécanismes moléculaires détaillés de l'autophagie sélective chez les mammifères et découvert comment l'infection par le SRAS-CoV-2 peut perturber ce processus.

L'autophagie est un processus en plusieurs étapes étroitement régulé par diverses protéines. L’équipe s’est concentrée sur un type spécifique d’autophagie sélective appelée phagocytose associée à LC3 (LAP), particulièrement importante pour l’élimination des organites et des agents pathogènes endommagés. Ils ont utilisé une combinaison de techniques d'imagerie avancées, d'essais biochimiques et d'analyses génétiques pour disséquer les événements moléculaires impliqués dans le LAP.

Leurs découvertes ont révélé le recrutement et l’activation séquentielles de protéines clés qui orchestrent le LAP. Le processus commence par la reconnaissance et le ciblage des organites endommagés par des récepteurs spécifiques. Cela conduit à la formation d’une membrane d’isolation autour de la cargaison endommagée, qui se dilate ensuite et mûrit pour devenir un autophagosome. L'autophagosome fusionne finalement avec les lysosomes, entraînant la dégradation et le recyclage du matériau englouti.

Les chercheurs ont également découvert que l’infection par le SRAS-CoV-2 peut perturber le LAP en ciblant les composants clés de la machinerie du LAP. Le virus détourne la voie LAP pour faciliter son entrée dans les cellules hôtes et échapper à la détection immunitaire. Cette subversion du LAP contribue à la pathogénicité du SRAS-CoV-2 et pourrait expliquer les dommages cellulaires observés et la dérégulation des réponses immunitaires chez les patients atteints de COVID-19.

"Notre compréhension globale du LAP fournit de nouvelles informations sur les mécanismes de contrôle de la qualité cellulaire et suggère des pistes thérapeutiques potentielles pour traiter les maladies associées au dysfonctionnement de l'autophagie", explique le professeur Mizushima. « En outre, la découverte du SARS-CoV-2 interférant avec le LAP met en lumière la pathogenèse virale et pourrait conduire au développement de nouvelles stratégies antivirales. »

Cette recherche, publiée dans la revue Nature Cell Biology, met en valeur l’importance de comprendre les bases moléculaires des processus cellulaires liés à la santé et à la maladie. En élucidant les mécanismes détaillés de l'autophagie sélective et sa perturbation par le SRAS-CoV-2, les découvertes de l'équipe ouvrent la voie à de futures interventions thérapeutiques ciblant les voies liées à l'autophagie.