Une équipe de chercheurs du Francis Crick Institute et de l’Université de Cambridge a découvert comment les cellules empêchent la création accidentelle de copies supplémentaires nocives d’ADN. Ces travaux pourraient ouvrir la voie à la compréhension et au traitement des cancers, ainsi que de certaines maladies auto-immunes.

Les cellules font continuellement des copies de leur ADN afin de pouvoir ensuite se diviser. Cela nécessite de décompresser la double hélice d’ADN et de copier chacun des deux brins comme modèle pour le nouvel ADN. Les copies sont ensuite minutieusement relues pour détecter les erreurs de copie. Cependant, malgré tous ces soins, il est très rare qu’un morceau d’ADN soit copié deux fois par erreur, formant ainsi un fragment d’ADN extrachromosomique (ecDNA).

Les cellules disposent de moyens pour dégrader ces copies supplémentaires une fois qu’elles se sont formées, mais si elles ne sont pas dégradées assez rapidement, elles peuvent causer des ravages. En 2013, l’équipe de Francis Crick a montré que les ecDNA pouvaient être recousus dans l’ADN chromosomique, provoquant des délétions et des réarrangements pouvant contribuer au cancer et aux maladies auto-immunes.

Les chercheurs ont découvert que les protéines responsables de l’initiation de la copie de l’ADN, appelées hélicases, constituent également le premier contrôle de la formation de l’ecDNA. Les hélicases peuvent savoir si l'ADN est déjà décompressé et ne doit donc pas être copié, par exemple si l'ADN a déjà été accidentellement copié deux fois.

L'équipe a montré que les hélicases portent une petite modification chimique appelée groupe méthyle, qui les empêche d'initier la copie de l'ADN si l'ADN est déjà ouvert. Si cela échoue et que la copie commence, d’autres protéines se lient aux extrémités de l’ADN et recrutent rapidement des enzymes pour le détruire.

Les résultats aident à faire la lumière sur certaines maladies causées par des mutations dans les hélicases. Par exemple, les mutations qui suppriment le groupe méthyle sont associées à un vieillissement prématuré, tandis que les mutations qui empêchent la liaison aux extrémités de l’ADN sont impliquées dans le cancer et les maladies auto-immunes.

Des recherches plus approfondies viseront à déterminer si les protéines impliquées dans la détection et la destruction des ecDNA pourraient être exploitées pour développer de nouvelles thérapies contre le cancer et les maladies auto-immunes.

La recherche a été financée par le Francis Crick Institute, Cancer Research UK, le Wellcome Sanger Institute et le Medical Research Council.