Newswise — STONY BROOK, NY, 14 décembre 2022 — Chaque fois qu'une cellule se divise, le génome doit être dupliqué avec précision pour garantir que chaque nouvelle cellule dispose d'un ensemble complet d'instructions génétiques. Ce processus crucial, connu sous le nom de réplication de l'ADN, nécessite une machinerie moléculaire sophistiquée capable de dérouler l'ADN double brin, de séparer les deux brins et de copier chacun d'eux pour produire deux copies identiques de la molécule d'ADN originale.

L’une des protéines clés impliquées dans la réplication de l’ADN est l’hélicase réplicative, une enzyme qui agit comme un moteur moléculaire pour dérouler la double hélice de l’ADN. Comprendre la structure et le mécanisme des hélicases est essentiel pour comprendre les complexités de la réplication de l'ADN et pour identifier des cibles potentielles pour une intervention thérapeutique dans diverses maladies, telles que le cancer et les infections virales.

Dans une étude récente publiée dans la revue Nature Structural &Molecular Biology, une équipe de scientifiques de l'Université de Stony Brook et de la faculté de médecine de l'Université du Massachusetts, dirigée par les professeurs Stephen Leffak et James Berger, a fait des progrès significatifs dans la compréhension du fonctionnement de l'hélicase réplicative. . À l’aide de la microscopie cryoélectronique avancée (cryo-EM), ils ont déterminé la structure à haute résolution de l’hélicase réplicative de _Bacillus subtilis_ en complexe avec un substrat d’ADN.

La structure révèle que l’hélicase a une forme unique en « pince de crabe », avec deux domaines qui se réunissent pour saisir l’ADN et séparer les deux brins. La conformation en pince de crabe permet à l'hélicase d'encercler le substrat d'ADN, fournissant ainsi une plate-forme stable pour dérouler la double hélice.

"Cette structure fournit une image claire de la façon dont l'hélicase lie et déroule l'ADN", a déclaré Stephen Leffak, professeur au département de biochimie et de biologie cellulaire de l'université de Stony Brook. "Il s'agit d'une étape importante vers la compréhension du fonctionnement de l'hélicase réplicative et de la manière dont elle pourrait être ciblée pour une intervention thérapeutique."

De plus, les chercheurs ont identifié un mécanisme de régulation clé qui contrôle l’activité de l’hélicase. Ils ont montré que l'hélicase peut adopter deux conformations distinctes, une conformation « ouverte » qui lui permet de se lier à l'ADN et une conformation « auto-inhibée » qui maintient l'hélicase inactive. Le basculement entre ces deux conformations est contrôlé par une petite protéine régulatrice appelée protéine de liaison à l’ADN simple brin (SSB).

"La conformation auto-inhibée agit comme un mécanisme de sécurité qui empêche l'hélicase de dérouler l'ADN prématurément", a expliqué James Berger, professeur de biochimie et de pharmacologie moléculaire à la faculté de médecine de l'Université du Massachusetts. "La protéine SSB agit comme une clé qui déverrouille l'hélicase, lui permettant de se lier à l'ADN et de démarrer le processus de réplication."

Ces résultats fournissent de nouvelles informations sur les mécanismes moléculaires de la réplication de l'ADN et révèlent des cibles potentielles pour le développement de nouveaux médicaments susceptibles d'inhiber l'activité de l'hélicase et d'interférer avec la réplication de l'ADN dans les micro-organismes pathogènes ou les cellules cancéreuses.

L’équipe de recherche travaille actuellement à étudier plus en profondeur la structure et la fonction de l’hélicase réplicative et à comprendre comment elle interagit avec d’autres protéines impliquées dans la réplication de l’ADN. Cette recherche pourrait conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter les maladies associées à des défauts de réplication ou à une dérégulation de l’ADN.

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