La capacité de distinguer l’ARN cellulaire de l’ARN viral – un processus appelé auto-discrimination – est fondamentale pour la réponse immunitaire innée de tous les animaux. Lorsque les virus infectent les cellules, ils se répliquent à l’intérieur de la cellule hôte et ce processus génère de l’ARN viral double brin (qui n’est pas naturellement présent dans la cellule) comme intermédiaire.
Chez les humains et autres vertébrés, la présence de ces molécules d’ARN non-soi est généralement détectée par une protéine appelée MDA5, un capteur d’ARN cytoplasmique. MDA5 initie la production de protéines antivirales qui limitent l'infection.
Dans cette étude, publiée dans Nature Structural and Molecular Biology, les chercheurs de Crick fournissent une compréhension détaillée des premières étapes de ce mécanisme de défense crucial. Les chercheurs ont obtenu des structures 3D de MDA5 liées à l’ARN double brin, ce qui leur a permis d’identifier exactement comment la protéine capteur reconnaît l’ARN viral et déclenche la réponse antivirale cellulaire.
Les structures ont révélé que MDA5 ne fait pas de distinction entre les séquences d’ARN du soi et du non-soi, mais plutôt en fonction de la forme. Alors que l’ARN cellulaire forme une hélice continue, l’ARN viral présente une courbure au milieu, exposant un site de liaison spécifique pour MDA5.
Un mécanisme immunitaire fondamental
« Le MDA5 est l’un des capteurs les plus importants du système immunitaire inné et il est essentiel à l’immunité antivirale. Par conséquent, comprendre comment cela fonctionne de manière aussi complexe fournit des informations significatives sur la façon dont notre corps combat les infections virales », explique l’auteur principal, le Dr Carlos R. Ortiz-Caravaca, chef de groupe en biologie de l’ARN au Crick.
Pour obtenir les structures 3D de MDA5 avec l'ARN, les chercheurs ont utilisé une technique appelée microscopie cryoélectronique combinée à des tests biochimiques pour identifier comment MDA5 discrimine les ARN du soi et du non-soi.
En microscopie cryoélectronique, les structures ont été déterminées à une résolution de 3,4 Å (Ångströms), ce qui a permis aux chercheurs de visualiser les atomes individuels des hélices d'ARN et des replis protéiques.
En comprenant exactement comment MDA5 reconnaît l’ARN viral double brin et déclenche les défenses antivirales, les chercheurs peuvent désormais chercher à développer de nouveaux traitements contre les infections virales, notamment les virus émergents comme le SRAS-CoV-2 et le MERS-CoV.
« Pour certaines infections virales, comme la grippe, le corps parvient très bien à générer une réponse antivirale efficace contre l’infection. En comprenant mieux comment ce processus se produit, nous pouvons utiliser ces connaissances pour améliorer la réponse immunitaire de l’organisme aux infections virales contre lesquelles nous ne disposons pas de défenses efficaces », explique le Dr Ortiz-Caravaca.
Dévoilement des détails
L’équipe a observé que MDA5 contient deux domaines de liaison à l’ARN :un domaine est chargé de « détecter » l’ARN, tandis que l’autre est responsable de la signalisation permettant d’activer la réponse antivirale.
Lors d’une infection virale, le domaine capteur trouve et se lie à l’ARN viral double brin. Cet événement de liaison provoque un changement conformationnel qui expose le domaine de signalisation, permettant à la protéine de transmettre le signal et d'activer la réponse antivirale.
MDA5 fait partie d’un groupe plus large de protéines capteurs d’ARN qui sont toutes impliquées dans la défense contre les virus. Les chercheurs espèrent appliquer les mêmes techniques pour comprendre le fonctionnement d’autres capteurs et ainsi dresser un tableau complet des différentes manières dont les cellules discriminent les virus et se protègent contre les infections.
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Le Francis Crick Institute est un institut de découverte biomédicale dédié à la compréhension de la biologie fondamentale sous-jacente à la santé et à la maladie. Ses chercheurs s’attaquent aux plus grandes questions de la biologie grâce à la science expérimentale et à des collaborations interdisciplinaires, et ses avancées scientifiques contribuent à traduire la recherche en traitements pour les patients.
The Crick a été créé en 2015 et est basé à Londres, au Royaume-Uni. The Crick est un partenariat entre six organisations :le Laboratoire de biologie moléculaire du Medical Research Council, Cancer Research UK, le Wellcome Sanger Institute, l’University College London, l’Imperial College London et le King’s College London.
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Contact scientifique
Dr Carlos R. Ortiz-Caravaca
Chef de groupe en biologie de l'ARN, The Francis Crick Institute
