Un complexe multiprotéique est essentiel pour réguler les réponses cellulaires à la privation d'oxygène, une caractéristique clé du cancer, selon une étude de Northwestern Medicine publiée dans les Proceedings of the National Academy of Sciences. .
L'hypoxie, lorsque les cellules sont privées d'oxygène, est une caractéristique clé du cancer et d'autres maladies, notamment l'arthrite. Bien qu'il soit bien connu que la privation d'oxygène modifie la façon dont les cellules expriment l'ADN, les mécanismes moléculaires impliqués n'ont pas été bien compris, a déclaré Ali Shilatifard, Ph.D., titulaire de la chaire et professeur Robert Francis Furchgott de biochimie et de génétique moléculaire, auteur principal. de l'étude.
"Nos travaux révolutionnaires précédents ont démontré que les translocations associées à la leucémie humaine sont associées à un gène qui régule le taux d'élongation de la transcription dans les cellules de mammifères", a déclaré Shilatifard, qui est également directeur de l'Institut Simpson Querrey pour l'épigénétique. "Des études plus approfondies ont confirmé que le contrôle de l'élongation de la transcription est une étape réglementaire clé et que cette perturbation provoque le cancer et d'autres maladies, notamment le vieillissement."
Dans l'étude, Shilatifard, également responsable du programme d'épigénétique du cancer et de dynamique nucléaire au Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l'Université Northwestern, et les autres chercheurs ont cherché à comprendre comment les cellules réagissent par transcription à la privation d'oxygène.
Premièrement, les scientifiques ont purifié le RNAPII, un complexe multiprotéique qui joue un rôle dans la transcription de l'ADN, à partir de cellules de cancer colorectal cultivées sous hypoxie. Ils ont ensuite effectué une analyse protéomique basée sur la spectrométrie de masse et ont découvert une expression accrue du complexe CDK9 contenant BRD4, un complexe multiprotéique connu pour réguler l'élongation de la transcription.
En ciblant le complexe CDK9 contenant BRD4 dans des cellules en culture, les scientifiques ont découvert que les réponses cellulaires au manque d'oxygène étaient également réduites.
Les résultats identifient le complexe CDK9 contenant BRD4 comme un acteur clé dans la façon dont les cellules réagissent au manque d'oxygène et offrent des cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement du cancer et d'autres maladies telles que l'arthrite.
"Avec cette étude, nous avons trouvé une nouvelle cible thérapeutique potentielle qui peut être utilisée pour activer ou désactiver l'hypoxie via BRD4", a déclaré Marta Iwanaszko, Ph.D., professeur adjoint de recherche en biochimie et génétique moléculaire et co-auteur de l'étude. étudier.
"C'est très important puisque le ciblage de l'hypoxie jusqu'à présent n'a pas été très efficace. Cela nous donne un autre moyen de cibler ce programme transcriptionnel très important que l'on retrouve dans de nombreuses maladies et qui est très répandu dans les tumeurs particulièrement solides."
En s'appuyant sur cette découverte, les membres du laboratoire Shilatifard travailleront à identifier d'autres facteurs qui régulent certaines voies favorisant la survie et comment ces voies fonctionnent sous des facteurs de stress liés au cancer, a déclaré Shimaa Soliman, Ph.D., chercheur postdoctoral et premier auteur. de l'étude au laboratoire Shilatifard.
"Je pense que nous sommes sur la bonne voie pour découvrir de nouveaux facteurs épigénétiques et coactivateurs qui peuvent réguler un sous-ensemble spécifique de gènes de réponse à l'hypoxie", a déclaré Soliman.
"Nous sommes très intéressés par l'identification de voies qui fonctionnent indépendamment de la voie dans cette recherche afin de mieux comprendre comment certains gènes peuvent être activés en cas d'hypoxie."
Plus d'informations : Shimaa Hassan AbdelAziz Soliman et al, Contrôle de l'élongation transcriptionnelle de la réponse hypoxique, Actes de l'Académie nationale des sciences (2024). DOI : 10.1073/pnas.2321502121
Informations sur le journal : Actes de l'Académie nationale des sciences
Fourni par l'Université Northwestern
