Les scientifiques de l’Ineos Oxford Institute (IOI) ont découvert une nouvelle thérapie combinée potentielle pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens (RAM) en ciblant deux enzymes bactériennes clés impliquées dans la résistance. L'étude intitulée « La triple combinaison de méropénem, d'avibactam et d'un inhibiteur de métallo-β-lactamase optimise la couverture antibactérienne contre différents producteurs de β-lactamase » a été publiée dans Engineering .
Le méropénem est un antibiotique essentiel utilisé pour traiter les infections multirésistantes graves comme la septicémie lorsque d’autres antibiotiques tels que la pénicilline ont échoué. Cependant, ce médicament de dernier recours devient de moins en moins efficace pour traiter les infections dues à la résistance aux antimicrobiens (RAM).
Une stratégie efficace pour restaurer l’activité de l’antibiotique consiste à utiliser une thérapie combinée pour contrer les mécanismes de résistance bactérienne. Un traitement combiné d'antibiotiques comprend un antibiotique et un inhibiteur. L'inhibiteur empêche les enzymes bactériennes telles que les métallo-β-lactamases (MBL) et les sérine-β-lactamases (SBL) de décomposer l'antibiotique avant qu'il n'ait l'effet souhaité pour traiter l'infection.
Jusqu'à présent, la recherche s'est largement concentrée sur le développement d'inhibiteurs de SBL, qui sont désormais largement utilisés dans les cliniques et les hôpitaux. Les scientifiques de l'IOI développent de nouveaux inhibiteurs de MBL à utiliser dans des thérapies combinées.
Cette nouvelle étude a porté sur une combinaison de trois médicaments :le méropénème, un antibiotique β-lactamine, un nouvel inhibiteur de MBL appelé indole-2-carboxylate 58 (InC58) et un inhibiteur de SBL appelé avibactam (AVI).
"Cette étude s'appuie sur nos travaux antérieurs visant à développer des inhibiteurs de métallo β-lactamase à large spectre. Ici, nous avons combattu simultanément plusieurs mécanismes de résistance avec un grand effet, et c'est un excellent exemple de la façon dont les équipes de chimie et de microbiologie peuvent collaborer pour développer de nouvelles thérapies potentielles. la thérapie combinée fonctionne très bien en laboratoire et le prochain défi sera de montrer que cela fonctionne dans des modèles d'infection et, à terme, en milieu hospitalier", a déclaré le Dr Alistair Farley, responsable scientifique de l'IOI et co-auteur de l'étude.
En milieu hospitalier, il est difficile de déterminer si une souche bactérienne provoquant une infection produit des SBL ou des MBL ou si elle héberge les deux mécanismes de résistance. Il s'agit de la première étude à examiner la combinaison d'un antibiotique carbapénème avec deux inhibiteurs ciblant séparément les SBL et les MBL.
L'équipe a testé l'efficacité de la combinaison des trois composés, par rapport à une combinaison de méropénème avec InC58 ou AVI seul, sur 51 souches de bactéries résistantes au méropénème.
Les chercheurs ont comparé la concentration minimale inhibitrice (CMI) des différentes combinaisons de médicaments. La CMI est la concentration la plus faible d’un médicament capable d’empêcher la croissance visible d’une souche bactérienne. Un antibiotique avec une faible valeur de CMI est plus efficace qu’un antibiotique avec une CMI élevée. Le MIC50 est définie comme la valeur CMI qui inhibe la croissance d'au moins 50 % des colonies bactériennes.
L’étude a révélé que la combinaison de trois médicaments était plus efficace pour arrêter la croissance des bactéries en laboratoire que l’une ou l’autre des combinaisons de deux médicaments. L'association du méropénème avec InC58 et AVI à une concentration de 4 mg/L a abaissé la CMI50 contre tous les isolats bactériens testés à 0,5 mg/L. C'était 64 fois inférieur au MIC50 de méropénème associé à l'AVI seul (32 mg/L) et quatre fois inférieure à la CMI50 de méropénème associé à InC58 seul (2 mg/L). Cela démontre un large spectre d'activité antibactérienne contre différentes souches de bactéries productrices de MBL et de SBL.
Une analyse génétique a été réalisée sur les mutants bactériens qui ont montré une résistance aux effets de la nouvelle combinaison InC58 et méropénème. La résistance était corrélée à des mutations dans deux gènes associées à des modifications des porines (canaux sur la membrane externe bactérienne) et à la perméabilité au cuivre des bactéries. Ces informations aident les scientifiques à comprendre comment une résistance à de nouvelles combinaisons de médicaments, notamment des inhibiteurs de la MBL comme l'InC58, pourrait se développer à l'avenir.
Ces résultats suggèrent une nouvelle thérapie combinée potentielle pour les infections résistantes au méropénem, et bien que cela fonctionne très bien en laboratoire, des développements supplémentaires sont nécessaires pour montrer que cela peut également être efficace en milieu hospitalier.
Les résultats fournissent une référence pour l’activité d’une seule molécule idéale capable d’échapper aux mécanismes de résistance bactérienne. De tels nouveaux traitements pourraient étendre considérablement l'activité antibactérienne des carbapénèmes et éventuellement d'autres antibiotiques β-lactamines.
Plus d'informations : Zhuoren Ling et al, La triple combinaison de méropénem, d'avibactam et d'un inhibiteur de métallo-β-lactamase optimise la couverture antibactérienne contre différents producteurs de β-lactamase, Ingénierie (2024). DOI :10.1016/j.eng.2024.02.010
Fourni par l'Université d'Oxford
