Des chercheurs de l'Université de Buffalo et leurs collaborateurs ont développé de nouveaux moyens puissants pour étudier et potentiellement inverser les mécanismes cellulaires qui causent les maladies mitochondriales et le vieillissement prématuré.

Les mitochondries fournissent la part du lion de l'énergie dont les cellules ont besoin pour fonctionner normalement, de sorte que des défauts génétiques dans les mitochondries peuvent provoquer des maladies graves qui peuvent être dévastatrices si elles ne sont pas détectées et traitées rapidement.

Mais exactement comment ces défauts mitochondriaux conduisent à la maladie et au vieillissement n'a pas été bien compris. Un article publié aujourd'hui dans Aging Cell révèle pour la première fois le lien entre les défauts mitochondriaux et les signaux clés du processus de vieillissement. Dans un Nature Communications séparé article, les chercheurs décrivent comment une nouvelle technique qu'ils ont développée et basée sur l'optogénétique peut aider à restaurer la fonction normale des interactions mitochondriales anormales.

Mitochondries et télomères

La cellule vieillissante l'article associe, pour la première fois, le dysfonctionnement mitochondrial au raccourcissement des télomères, un biomarqueur clé du vieillissement prématuré.

"Les télomères sont des séquences d'ADN spécialisées qui agissent comme des coiffes qui stabilisent les extrémités des chromosomes", a expliqué Taosheng Huang, MD, Ph.D., professeur et chef de la division de génétique du département de pédiatrie de la Jacobs School of Medicine and Biomedical. Sciences à l'UB.

"Le raccourcissement des télomères est généralement considéré comme un biomarqueur important du vieillissement, mais pendant longtemps, personne n'en connaissait le mécanisme. Maintenant, nous sommes en mesure de relier directement le dysfonctionnement mitochondrial au raccourcissement des télomères", a déclaré Huang, auteur principal de l'article. .

Les expériences ont été réalisées avec un type de modèle de souris appelé le "mutateur" Polg dans lequel les souris portent un défaut génétique spécifique qui accélère le taux de mutations de l'ADN mitochondrial.

"Nous avons également pu montrer chez l'homme comment un seul changement de nucléotide dans l'ADN mitochondrial, spécifiquement associé à un mauvais fonctionnement des mitochondries et provoquant des troubles mitochondriaux pédiatriques, peut accélérer le vieillissement", a déclaré Huang. "Nous avons découvert que les espèces réactives de l'oxygène dues à un mauvais fonctionnement des mitochondries entraînent une augmentation des dommages à l'ADN au fil du temps."

L'article est le premier à montrer que les mutations de l'ADN mitochondrial dans ce modèle produisent un vieillissement plus rapide, comme le démontre l'horloge de l'ADN, qui estime l'âge biologique d'un individu en fonction de marqueurs chimiques particuliers dans l'ADN.

Huang a noté que la recherche est le résultat d'une collaboration fructueuse entre tous les auteurs, y compris Steve Horvath, Ph.D., professeur de génétique humaine et de biostatistique à l'UCLA, qui a développé l'horloge à ADN, ainsi que Patricia Opresko, Ph.D., professeur agrégé à l'Université de Pittsburgh, et Sabine Mai, Ph.D., de l'Université du Manitoba, tous deux experts en télomères et en dommages aux télomères.

Jesse Slone, Ph.D., ancien postdoctorant dans le laboratoire de Huang au centre médical de l'hôpital pour enfants de Cincinnati et maintenant professeur adjoint de recherche au département de pédiatrie de l'UB, est le co-premier auteur. D'autres co-auteurs viennent de l'université de Nanchang et du centre médical de l'hôpital pour enfants de Cincinnati.

Orchestrer les interactions cellulaires

Publié le 25 juillet, le Nature Communications révèle comment l'optogénétique, qui utilise la lumière pour manipuler l'activité cellulaire, peut être utilisée comme outil non seulement pour étudier, mais aussi pour orchestrer les interactions cellulaires des organites en temps réel.

L'article se concentre sur la dynamique mitochondriale, les processus que ces organites subissent constamment pour maintenir un équilibre sain dans la cellule. Ils s'engagent dans la fission, où une mitochondrie se divise en deux, et la fusion, où deux fusionnent pour devenir une. Un déséquilibre dans une cellule entre les deux types de processus peut entraîner une maladie mitochondriale.

"Dans Nature Communications article, nous décrivons une technologie que nous avons développée et qui nous permet pour la première fois de manipuler directement les interactions entre les mitochondries et d'autres organites dans la cellule », a déclaré Huang.

"En utilisant l'optogénétique pour forcer une interaction physique entre les mitochondries et un autre composant cellulaire, le lysosome, nous avons pu restaurer les mitochondries à une taille plus normale tout en améliorant leurs fonctions de production d'énergie", a expliqué Huang. "Nous pensons que cette nouvelle découverte pourrait servir de base à de futurs diagnostics et traitements pour ce groupe de maladies."

Le travail a été rendu possible par l'utilisation d'une puissante technologie d'imagerie appelée microscopie à illumination structurelle (SIM) disponible à l'Université de Cincinnati, où Huang a commencé cette recherche avant de prendre son poste actuel à l'UB. SIM permet une imagerie en temps réel à très haute résolution dans les cellules vivantes. + Explorer plus loin

Découverte d'une nouvelle voie moléculaire liée au vieillissement