Une nouvelle étude de chercheurs du Karolinska Institutet publiée dans Science Advances montrent que l'inactivation d'un complexe protéique qui contrôle la répression génique entraîne une perte d'identité neuronale des cellules productrices de dopamine et des symptômes moteurs typiques de la maladie de Parkinson.

Le cerveau contient un grand nombre de sous-types neuronaux différents qui conservent leurs identités cellulaires distinctes pendant plusieurs décennies. Outre les informations instructives fournies par les facteurs de transcription contrôlant les programmes de gènes spécifiques au type de cellule, il est également nécessaire de maintenir le silence des programmes de transcription régissant d'autres destins cellulaires. Les mécanismes régulant un tel silence durable dans les neurones matures ne sont pas bien compris.

"Notre travail a porté sur le rôle du complexe répressif Polycomb 2 (PRC2) et de sa modification d'histone associée H3K27me3, dans le maintien de l'identité dans les neurones dopaminergiques et sérotoninergiques différenciés. La suppression du composant obligatoire PRC2, Eed, dans ces neurones a entraîné une réduction de l'expression des gènes spécifiques au sous-type et une altération progressive de la fonction neuronale dopaminergique et sérotoninergique conduisant à des déficits comportementaux caractéristiques de la maladie de Parkinson et de l'anxiété », explique le professeur Johan Holmberg, chercheur affilié au Département de biologie cellulaire et moléculaire.

"L'analyse d'une seule cellule a révélé une vulnérabilité accrue spécifique au sous-type à la perte de la répression PRC2 dans les neurones dopaminergiques de la substantia nigra, la population qui est également principalement affectée dans la maladie de Parkinson. Pris ensemble, nos résultats révèlent qu'un état de chromatine non permissif dépendant de PRC2 est essentiel pour maintenir l'identité du sous-type et la fonction des neurones dopaminergiques et sérotoninergiques."

Étant donné que les deux types de cellules sont impliqués dans plusieurs troubles psychiatriques qui pèsent lourdement sur les individus et la société, il est très pertinent de tenter de comprendre les mécanismes fondamentaux régissant l'identité et la fonction intactes. Notamment, des changements dans l'activité PRC2 et dans les niveaux et la distribution de H3K27me3 ont été associés à des maladies neurodégénératives, y compris la maladie de Parkinson et à des troubles de l'humeur. Les neurones dopaminergiques de la substantia nigra du mésencéphale sont également la population clé qui perd sa fonction et finit par mourir dans la MP.

La pathogenèse de cette dégénérescence reste largement inconnue. La nature principalement sporadique de plusieurs troubles neurodégénératifs et psychiatriques nécessite une meilleure compréhension de la façon dont les mécanismes épigénétiques contribuent à l'étiologie des conditions pathologiques dans le SNC ainsi qu'au vieillissement normal. Des preuves récentes indiquent que des mécanismes similaires peuvent expliquer le déclin fonctionnel des neurones dopaminergiques dans le vieillissement normal et la MP. Ainsi, il est possible que le processus de vieillissement normal et le développement de la maladie soient liés et puissent impliquer une perte de maintien du phénotype neuronal.

L'étude a été réalisée chez des souris transgéniques chez lesquelles le complexe PRC2 avait été spécifiquement délété dans des neurones dopaminergiques ou sérotoninergiques différenciés. Des souris mutantes ont été examinées par histologie, imagerie confocale, électrophysiologie, tests comportementaux et analyse globale de l'abondance et de la distribution des modifications d'histones par immunoprécipitation de la chromatine suivie d'un séquençage (ChIP-seq) ainsi que par analyse de l'expression génique par séquençage d'ARN.

"Notre étude pose plusieurs questions qui nécessitent une analyse plus approfondie. En particulier, la vulnérabilité spécifique évidente dans les neurones dopaminergiques de la substantia nigra est une caractéristique déroutante. De plus, la perte progressive d'une modification répressive supplémentaire, H3K9me3, lors de l'inactivation du complexe PRC2 nécessite enquête plus approfondie. Une autre caractéristique que nous voulons mieux comprendre est la raison pour laquelle il y a une régulation négative des gènes spécifiques de type cellulaire en parallèle avec la régulation positive des cibles PRC2 déréprimées. Enfin, nous visons à déterminer si les mécanismes que nous avons étudiés chez les souris transgéniques sont également perturbés et jouent un rôle dans l'étiologie des troubles neurodégénératifs et mentaux." + Explorer plus loin

L'équipe découvre un nouveau mécanisme pour l'établissement de l'hétérochromatine et le silence transcriptionnel dans le champignon du riz