Représentation schématique des principales voies d'entrée utilisées par le SRAS-CoV-2 pour l'infection. L'entrée commence par la fixation membranaire et se termine par la fusion membranaire catalysée par la protéine S libérant le contenu viral dans le cytosol. L'activité de fusion dépend de deux étapes de clivage protéolytique, à savoir l'une généralement réalisée par la furine dans la cellule productrice et la seconde par TMPRSS2 à la surface cellulaire dans les endosomes de la cellule cible. Alternativement, les cathepsines endosomales peuvent effectuer les deux clivages. L'exposition du virus à un milieu acide est essentielle pour la fusion membranaire, la pénétration du génome et l'infection productive. La fusion et la pénétration ne se produisent que dans les compartiments endosomaux/lysosomiques précoces et tardifs acides, mais pas à la surface des cellules, même lorsque les clivages de la furine et de TMPRSS2 se sont tous deux produits. La fusion et la pénétration peuvent se produire à la surface cellulaire des cellules exprimant TMPRSS2 si le pH extracellulaire est d'environ 6,8. Crédit :Actes de l'Académie nationale des sciences (2022). DOI :10.1073/pnas.2209514119
Dans une première, des scientifiques ont capturé en vidéo toutes les étapes suivies par un virus lorsqu'il pénètre et infecte une cellule vivante en temps réel et en trois dimensions.
Les scientifiques ont réussi cet exploit en utilisant une imagerie avancée appelée microscopie à feuille de lumière en réseau ainsi que des manipulations chimiques et génétiques.
La première partie de la vidéo présentée ici suit un virus conçu pour faire germer les protéines de pointe du SRAS-CoV-2 (étiquetées en rose) lorsqu'il est capturé à la surface d'une cellule et englouti par un compartiment cellulaire appelé endosome. Le virus fusionne ensuite avec la membrane de l'endosome et injecte son matériel génétique (marqué en bleu) à l'intérieur de la cellule, les étapes nécessaires pour lancer un cycle d'infection virale et de réplication.
La deuxième partie de la vidéo montre de nombreux virus de ce type à l'intérieur de la cellule. La vidéo couvre 4 minutes d'activité, avec des instantanés pris toutes les 4 secondes.
Les résultats, publiés le 1er septembre dans PNAS , fournissent de nouvelles informations sur les mécanismes fondamentaux de l'infection virale et pourraient ouvrir la voie à de nouvelles méthodes d'intervention avant l'apparition du COVID-19.
Les travaux des chercheurs révèlent que les virus ne peuvent fusionner avec la membrane et libérer leurs génomes que s'ils baignent dans un environnement légèrement acide. Des expériences ont indiqué que le pH doit se situer entre 6,2 et 6,8, juste en dessous de neutre et à égalité avec les fluides corporels tels que la salive et l'urine. Les endosomes ont une telle acidité, et les mesures de l'équipe ont confirmé qu'il s'agit également de la plage de pH à l'intérieur d'un nez humain typique, où l'infection par le SRAS-CoV-2 commence souvent.
"Assez amusant, mesurer le pH de la cavité nasale a rarement été fait auparavant", a noté le co-auteur principal Tomas Kirchhausen, professeur de biologie cellulaire à l'Institut Blavatnik de la Harvard Medical School et professeur HMS de pédiatrie au Boston Children's Hospital.
L'environnement acide permet aux enzymes de l'endosome ou de la surface cellulaire, y compris TMPRSS2, un catalyseur clé de l'infection par le SRAS-CoV-2, de couper la protéine de pointe et de faciliter la fusion membranaire, a découvert l'équipe.
Les travaux ont été menés par les laboratoires de Kirchhausen; l'ancien professeur HMS Sean Whelan, maintenant à l'Université Washington à St. Louis; et Giuseppe Balistreri de l'Université d'Helsinki. Alex Kreutzberger, instructeur HMS en pédiatrie au laboratoire de Kirchhausen, est le premier auteur de l'article. Un nouvel anticorps puissant neutralise toutes les variantes connues du SARS-CoV-2
