Pour la première fois, les scientifiques pourront tester des traitements pour un groupe de maladies neurodégénératives rares qui affectent les nourrissons et les jeunes enfants, grâce à un nouveau modèle de recherche créé par des scientifiques de l'Université du Wisconsin-Madison. Leurs résultats sont publiés dans les Proceedings of the National Academy of Sciences .

Les paraplégies spastiques héréditaires (HSP) sont un groupe de maladies neurodégénératives causées par des mutations génétiques. Ils amènent des dizaines de milliers d'enfants à développer un tonus musculaire accru dans leurs membres inférieurs, provoquant une faiblesse dans leurs jambes et affectant finalement leur capacité à ramper ou à marcher.

"Les enfants dès l'âge de six mois qui ont ces mutations commencent à montrer des signes de maladie", explique Anjon Audhya, professeur au Département de chimie biomoléculaire de l'UW-Madison. "Entre deux et cinq ans, ces enfants deviennent confinés en fauteuil roulant et ne pourront malheureusement jamais marcher."

Audhya explique que de nombreux scientifiques n'ont pas étudié la paraplégie spastique parce qu'il n'y a pas eu de bon modèle pour étudier les origines de la maladie ou tester des traitements. Les modèles de souris précédents n'ont pas fonctionné car les voies neuronales qui transportent les informations liées au mouvement dans tout le corps semblent être trop différentes de celles des humains, et les chercheurs n'ont pas encore poursuivi les essais cliniques sur l'homme.

Audhya a travaillé avec une équipe interdisciplinaire de chercheurs de l'UW-Madison pour étudier une mutation spécifique qui cause le HSP chez les jeunes enfants. Ils ont ensuite utilisé ce qu'ils ont appris pour créer un meilleur modèle, chez les rats.

La mutation choisie par les chercheurs fonctionne sur une protéine appelée gène fusionné par Trk, ou TFG. Les protéines TFG saines agissent à l'intérieur des cellules nerveuses, ou neurones, pour transporter d'autres protéines d'une partie de la cellule à une autre. Le travail d'un neurone est de transporter des messages sous forme de signaux électriques entre le cerveau et le reste du corps.

Les protéines qui dépendent du TFG pour leur transport maintiennent ces voies neuronales en bonne santé, aidant à gérer les signaux électriques que le cerveau envoie au corps et les signaux à inhiber. En équilibrant les bons niveaux de stimulation, les neurones peuvent diriger des mouvements comme contracter les muscles des jambes impliqués dans la marche.

Chez les jeunes enfants porteurs d'une mutation sur leur gène TFG, les protéines neuronales ne se déplacent pas efficacement dans leurs cellules nerveuses. Audhya dit que cela peut créer un déséquilibre de stimulation électrique qui permet d'envoyer une abondance de signaux électriques aux membres inférieurs, entraînant une augmentation du tonus musculaire. Au fil du temps, le tonus musculaire excessif entraîne une perte de la fonction motrice.

"Vous pouvez imaginer que si vous étendez votre jambe très fort et que vous mettez toute votre énergie à fléchir ce muscle, il est vraiment difficile de le déplacer", explique Audhya, qui est également doyenne associée principale pour la recherche fondamentale, la biotechnologie et les études supérieures en l'École de médecine et de santé publique de l'UW.

À la recherche d'un modèle viable, les chercheurs se sont tournés vers des rats pour aider ces enfants. L'équipe a utilisé la technologie d'édition de gènes CRISPR pour créer dans des embryons de rat les mutations qui conduisent à HSP. Cela leur a permis d'étudier la progression de la maladie dès le début du développement et de surveiller la progression des symptômes après la naissance.

Non seulement les voies neuronales des rats sont plus proches de celles des humains, mais les chercheurs ont constaté que les symptômes se développaient de manière similaire chez les rats à ceux observés chez les enfants atteints de HSP. Cela s'est également produit sur une échelle de temps suffisamment rapide pour que les scientifiques puissent facilement tester la viabilité de thérapies potentielles.

"L'exercice est la seule thérapie qui existe pour ces patients, et c'est vraiment insatisfaisant", dit Audhya. "Je pense que nous avons fait un grand pas en avant en ayant simplement un modèle où vous pouvez tester différentes hypothèses. C'est énorme, de mon point de vue."

Les détails complexes impliqués dans la chimie biomoléculaire peuvent sembler banals pour certains, mais une science fondamentale comme celle-ci fascine Audhya. Ce n'est que lorsqu'il a pris contact avec des patients atteints de HSP qu'il a pleinement compris l'impact potentiel que son travail pourrait avoir.

"Ce sont des populations qui sont mal desservies. Une société pharmaceutique ne dépensera probablement pas d'énormes ressources pour une population touchée aussi petite. Au lieu de cela, elle va se concentrer sur des maladies comme la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson", dit-il. "Donc, j'ai senti qu'il s'agissait d'une maladie largement négligée, dans laquelle on sous-investit, et voici un domaine dans lequel nous pouvons avoir un impact."

Audhya a déclaré qu'il espère que ce nouveau modèle inspirera davantage de scientifiques à étudier les HSP afin d'améliorer la compréhension du développement de la maladie et d'améliorer éventuellement l'accès aux thérapies qui aideront les enfants vivant avec. + Explorer plus loin

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