Chercheurs de la faculté de médecine de l'Université de Californie à San Diego, avec des collègues de partout au pays et dans le monde, ont utilisé des analyses du génome entier et la chimiogénétique pour identifier de nouvelles cibles médicamenteuses et des gènes de résistance dans 262 lignées cellulaires de parasites de Plasmodium falciparum —des agents pathogènes protozoaires qui causent le paludisme—qui sont résistants à 37 composés antipaludiques divers.

L'étude, publié dans le numéro du 12 janvier de Science , a confirmé les modifications génétiques précédemment connues qui contribuent de manière substantielle à la résistance aux médicaments des parasites, mais a également révélé de nouvelles cibles qui approfondissent la compréhension de la biologie sous-jacente des parasites.

« Cette exploration du P. falciparum résistome - la collection de gènes de résistance aux antibiotiques - et son génome médicamenteux aideront à guider les efforts de découverte de nouveaux médicaments et à faire progresser notre compréhension de la façon dont le parasite du paludisme évolue pour se défendre, " a déclaré l'auteur principal Elizabeth Winzeler, Doctorat, professeur de pharmacologie et de découverte de médicaments au département de pédiatrie de la faculté de médecine de l'UC San Diego.

P. falciparum est un protozoaire unicellulaire transmis à l'homme par la piqûre de moustiques anophèles infectés. Il est responsable d'environ la moitié de tous les cas de paludisme. L'impact massivement disproportionné du paludisme sur la santé humaine - l'Organisation mondiale de la santé estime qu'il y a eu 216 millions de cas dans le monde et 445, 000 décès en 2016—est dû en partie à l'aptitude particulière des parasites à modifier les génomes pour échapper et résister aux traitements médicamenteux et au système immunitaire humain.

"Une seule infection humaine peut entraîner chez une personne plus d'un billion de parasites au stade sanguin asexué, " a déclaré Winzeler. " Même avec un taux de mutation aléatoire relativement lent, ces chiffres confèrent une adaptabilité extraordinaire. En quelques cycles de réplication, les P. falciparum le génome peut acquérir un changement génétique aléatoire qui peut rendre au moins un parasite résistant à l'activité d'un médicament ou d'un anticorps codé par l'homme.

Une évolution aussi rapide pose des défis importants pour contrôler la maladie, dit les chercheurs, mais il peut aussi être exploité in vitro pour documenter précisément comment le parasite évolue en présence d'antipaludiques connus pour créer une résistance aux médicaments. Il peut également être utilisé pour révéler de nouvelles cibles médicamenteuses.

Plutôt que de se concentrer sur l'interaction des parasites avec des composés uniques ou d'enquêter sur des gènes suspects uniques dans P. falciparum , Winzeler et ses collègues ont utilisé le séquençage du génome entier et un ensemble diversifié de composés antipaludiques. L'ensemble de données résultant a révélé une diversité de mutations. Les parasites résistants contenaient souvent une mutation dans un gène cible présumé et des mutations supplémentaires dans d'autres, gènes non apparentés.

"Nos résultats ont montré et souligné la complexité difficile de l'évolution de la résistance aux médicaments dans P. falciparum , " dit Winzeler, "mais ils ont également identifié de nouvelles cibles médicamenteuses ou des gènes de résistance pour chaque composé pour lequel des parasites résistants ont été générés. Cela a révélé le paysage chimiogénétique compliqué de P. falciparum , mais a également fourni un guide potentiel pour la conception de nouveaux inhibiteurs à petites molécules pour lutter contre cet agent pathogène. »