La fourniture de matériel génétique est un défi majeur en thérapie génique. Crédits : Kstudio, CC PAR
Si vous avez déjà acheté un nouvel iPhone, vous avez fait l'expérience d'un bon emballage.
La façon dont le couvercle se sépare lentement de la boîte. La languette qui vous aide à retirer l'appareil. Même la texture des inserts papier compte pour Apple. Chaque aspect de l'emballage de l'iPhone a été méticuleusement conçu pour une expérience esthétique agréable.
En ce qui concerne l'édition du génome, un bon emballage est encore plus crucial.
Dans un article récent de la revue La nature , une équipe de bioingénieurs ici à l'Université de Washington décrit un nouveau type d'emballage conçu pour protéger le matériel génétique, spécifiquement l'ARN. Cet emballage design se compose de protéines qui s'auto-assemblent en nanostructures ressemblant à des ballons de football, appelées capsides. Ces minuscules particules encapsulent l'ARN, lui permettant de se déplacer dans le corps des souris pendant des heures sans se dégrader, évitant ainsi l'un des plus grands défis d'une édition réussie des gènes.
Livrer du matériel génétique
Déplacer du matériel génétique (ADN ou ARN) dans tout le corps - ou le cibler dans des organes et des tissus spécifiques - est un défi majeur dans l'édition du génome humain. En plus de la technologie comme CRISPR, qui coupe physiquement l'ADN, certaines thérapies géniques potentiellement vitales nécessiteront l'insertion de nouveaux éléments génétiques pour servir de modèles de réparation. Mais ces modèles génétiques sont confrontés à des conditions périlleuses une fois qu'ils pénètrent dans le corps.
Parce que les infections mortelles commencent souvent lorsque le matériel génétique indésirable d'un agent pathogène pénètre dans nos cellules, nos corps ont développé des moyens sophistiqués de détecter et de démolir rapidement les molécules d'ADN et d'ARN étrangères. En termes simples :le matériel génétique non protégé ne reste pas très longtemps. En réalité, CRISPR lui-même a évolué dans les bactéries pour remplir précisément cette fonction de recherche et de destruction avant d'être coopté par les scientifiques comme outil d'édition de gènes.
Les biotechnologues connaissent ce problème de livraison depuis un certain temps. La plupart des chercheurs se sont tournés vers ce qui peut sembler une solution surprenante :les virus artificiels.
Les virus contiennent leur propre matériel génétique qu'ils insèrent ou injectent pour infecter une cellule. Si les virus peuvent être repensés pour transmettre à la place du matériel génétique spécifié par l'homme dans les cellules des patients sans les rendre également malades, la pensée va, alors peut-être qu'ils pourraient servir d'emballage physique pour de nouveaux morceaux thérapeutiques d'ADN ou d'ARN.
Le virus le plus populaire pour délivrer des molécules dans les cellules humaines à l'heure actuelle est le virus adéno-associé, ou AAV. Non seulement ce virus est un chouchou de la recherche en laboratoire, la Food and Drug Administration est sur le point d'approuver une thérapie génique pionnière qui l'utilise après que de récents essais cliniques ont révélé que des AAV modifiés pourraient aider à restaurer en toute sécurité une vue limitée des aveugles. Mais, notent les experts, ce virus bénin n'est pas une solution parfaite au problème de livraison de gènes.
Ces deux minuscules, des structures semblables à des ballons de football emballent du matériel génétique. À gauche, un virus naturel. Sur la droite, une capside générée par ordinateur (qui ne peut pas se répliquer). Un millier de milliards de milliards d'exemplaires de l'un ou l'autre pourraient tenir dans un vrai ballon de football. Crédit :Ian Haydon, CC BY-ND
Une solution sans virus
Utiliser un virus réutilisé pour fournir une charge utile génétique personnalisée, c'est un peu comme utiliser une boîte réutilisée pour livrer un nouvel iPhone. ça peut marcher, mais cela peut ne pas donner les meilleurs résultats. Les marchandises peuvent arriver endommagées ou pas du tout, et les virus réutilisés peuvent également enflammer le système immunitaire. Les chercheurs essaient toujours de comprendre comment les modifier afin qu'ils se comportent de manière sûre et prévisible.
Plutôt que de partir d'un complexe, virus difficile à modifier, mes collègues ici à l'Institute for Protein Design ont commencé leur travail avec une capside de protéine de conception relativement simple. Ce récipient vide ne contenait pas encore d'ARN.
L'équipe a utilisé la conception de protéines guidée par ordinateur et l'évolution artificielle en laboratoire pour créer une structure d'encapsulation appropriée. Ils ont pu produire une nanostructure qui engloutit les plans d'ARN à une vitesse comparable à celle des AAV les mieux conçus.
Pour commencer, ils ont modifié la surface intérieure d'une capside conçue par ordinateur afin que l'ARN puisse s'y coller. Cela contenait du matériel génétique à l'intérieur mais ne lui offrait pas beaucoup de protection. En faisant muter cette version de la capside en laboratoire et en sélectionnant les mutants les plus performants, ils ont pu se concentrer sur de nouvelles versions contenant encore plus d'ARN, l'a protégé, et persistait dans le sang de souris (un environnement hostile pour l'ARN et les protéines étrangers).
En d'autres termes, l'équipe a utilisé l'une des stratégies préférées de la nature :l'évolution.
"Nous avons été surpris que cela fonctionne si bien, pour être honnête, " a déclaré Gabe Butterfield, un auteur principal de l'étude. "L'évolution a pu détecter un petit nombre de mutations qui ont apporté de grandes améliorations aux propriétés complexes [comme la persistance dans le sang de souris]."
Vers la thérapie génique
Marc Lajoie, un autre auteur principal, est optimiste quant à l'avenir de ces capsides design, mais pense qu'ils sont "assez loin" d'une utilisation chez les patients.
"Nous avons certainement beaucoup de travail devant nous, " a déclaré Lajoie. Mais avec cette approche à deux volets qui combine la capacité des virus à évoluer avec les capacités de la biotechnologie moderne à concevoir des nanomatériaux synthétiques, ils ont leurs vues à long terme sur des molécules d'ingénierie qui "fournissent diverses cargaisons [allant] des médicaments à petites molécules aux acides nucléiques aux protéines" dans le corps humain.
Avec les smartphones, un emballage bien conçu joue un rôle esthétique de support. Mais si la thérapie génique doit devenir un incontournable de la médecine au 21e siècle, des emballages innovants peuvent être essentiels.
Cet article a été initialement publié sur The Conversation. Lire l'article original. 
