La coenzyme Q (CoQ) est un rouage vital de la machinerie de production d'énergie du corps, une sorte de passerelle chimique dans la conversion des aliments en carburant cellulaire. Mais à six décennies de sa découverte, les scientifiques ne peuvent toujours pas décrire exactement comment et quand il est fabriqué.

Dave Pagliarini, directeur du métabolisme au Morgridge Institute for Research, dit que la liste des inconnues est intimidante. Comment migre-t-il dans la cellule ? Comment s'use-t-il et se reconstitue-t-il ? Quels gènes et protéines sont responsables du dysfonctionnement de la CoQ ? Pourquoi sa présence diminue-t-elle avec l'âge ?

Pagliarini, également professeur agrégé de biochimie à l'Université du Wisconsin-Madison, et son groupe se consacrent à combler bon nombre de ces lacunes dans les connaissances dans la production de CoQ et à comprendre le rôle de la carence en CoQ dans les maladies humaines. Les carences en CoQ sont impliquées dans des dizaines de maladies, y compris les insuffisances hépatiques et pulmonaires, faiblesse musculaire, la surdité et de nombreux troubles cérébraux tels que la maladie de Parkinson et l'ataxie cérébelleuse. La coenzyme est presque exclusivement produite dans le corps et est souvent très difficile à reconstituer grâce à des suppléments nutritionnels.

Dans ce contexte, le laboratoire Pagliarini développe de nouveaux outils pour faire la lumière sur la fonction CoQ, principalement en trouvant et en définissant des protéines qui ont un lien direct avec le produit chimique. Au cours du dernier mois, L'équipe de Pagliarini a publié trois articles collaboratifs qui rassemblent plusieurs couches d'informations sur les cellules où les protéines ont été manipulées.

« Un défi fondamental en biologie réside dans la connexion des nombreuses protéines « orphelines » de nos cellules avec des processus biologiques spécifiques, comme la biosynthèse de la CoQ, " dit Pagliarini. " Une fois que nous aurons une idée de leurs fonctions, un deuxième défi est de concevoir des moyens de manipuler l'activité de ces protéines, pharmacologiquement ou non, contrôler les processus biologiques clés et, finalement, améliorer la santé."

Recherches publiées dans les revues Systèmes cellulaires (13 décembre), Cellule moléculaire (7 décembre) et Biologie Chimique Cellulaire (29 novembre) révèlent tous de nouveaux indices sur la production et la fonction de la coenzyme Q.

Dans le Biologie Chimique Cellulaire papier, par exemple, l'équipe de recherche, dirigé par le chercheur de Morgridge Andrew Reidenbach, introduit un médicament personnalisé dans leur organisme modèle, Levure, capable d'activer et de désactiver la voie CoQ. Cette découverte offre aux chercheurs une nouvelle façon de comprendre, au sein d'un organisme vivant, comment différents niveaux de CoQ affectent la fonction métabolique.

"Ce système nous donne un nouvel outil puissant pour étudier de manière mécaniste le fonctionnement de cette voie, et comment nous pouvons le manipuler, " dit Pagliarini. " Nous pensons maintenant que nous pouvons développer un contrôle de type rhéostat sur la voie, pour produire différents niveaux de coenzyme Q et voir ce que cela signifie pour différents phénotypes et résultats de santé dans les cellules.

Les Papier sur les systèmes cellulaires —un projet mené conjointement avec le groupe du biochimiste de l'UW-Madison Marv Wicken—étudie une protéine de liaison à l'ARN qui a longtemps été associée aux mitochondries. Mais quel rôle joue réellement la protéine a été difficile à déterminer. Dans ce travail, dirigé par les scientifiques de Morgridge Chris Lapointe et Jon Stefely, et aussi en collaboration avec le groupe de Josh Coon, a créé une nouvelle stratégie multi-omique pour identifier la fonction globale de cette protéine et son rôle dans la biosynthèse de la CoQ. Cette approche multi-omique — mariant la protéomique, la métabolomique et d'autres outils "omiques" pour identifier la fonction d'une protéine - seront très pertinents à l'avenir en tant qu'outil pour déterminer les futures cibles protéiques, il dit.

Finalement, les Cellule moléculaire Cet article a mis en lumière les protéases qui vivent dans les mitochondries et qui sont conçues pour "mâcher" d'autres protéines. On pensait autrefois que ces protéines de type "Pac-man" servaient simplement de poubelles cellulaires pour éliminer les protéines endommagées dans les mitochondries. Cette étude, conduit mon Mike Veling, aidé à révéler qu'ils étaient beaucoup plus diversifiés dans leurs fonctions. En particulier, l'équipe a découvert une protéase qui aide une protéine CoQ essentielle à « mûrir » dans sa forme finale.

Pagliarini dit que les trois articles pourraient avoir un impact durable sur la recherche mitochondriale qui va bien au-delà de la biologie CoQ, donnant aux scientifiques de nouvelles méthodes pour traquer la fonction des protéines. Environ un quart de toutes les protéines dans les mitochondries n'ont actuellement aucune fonction assignée, et beaucoup d'entre eux pourraient avoir un lien avec la maladie mitochondriale.

"Pour la coenzyme Q, plus nous comprenons les étapes de biosynthèse qui se déroulent, et quels processus cellulaires les activent et les désactivent, plus il y a de chances que nous puissions manipuler le système d'une manière qui améliore la production globale de CoQ du corps, " dit Pagliarini. " Ce serait une excellente stratégie thérapeutique :au lieu de prendre des suppléments, qui n'amènent pas toujours le CoQ là où il doit être, vous pourriez activer les processus naturels pour combattre la maladie. »