Des chercheurs du Broad Institute du MIT et de Harvard ont porté la Connectivity Map, une ressource d'outils et de données largement utilisée, vers de nouveaux sommets avec une version à grande échelle. Pour cette nouvelle plateforme, les chercheurs ont également amélioré son accessibilité pour la communauté scientifique, permettant des études sur la fonction des petites molécules et des gènes et éclairant les essais cliniques.

La carte de connectivité, ou CMap, est un ensemble de données fonctionnelles de référence du génome humain qui relie les gènes, médicaments, et les états pathologiques à travers des modèles communs d'activité des gènes, appelées signatures d'expression génique. La version originale de CMap ne comprenait que quelques centaines de profils d'expression génique dans quelques lignées cellulaires, produits à l'aide de puces à ADN coûteuses. De larges scientifiques ont maintenant développé un méthode à haut débit pour l'expression des gènes, moyennant quoi l'expression d'un sous-ensemble de gènes est mesurée, et l'expression des gènes non mesurés restants est déduite informatiquement. Cette méthode, appelé L1000, a permis à l'équipe Broad d'étendre la CMap existante de plus de 1, 000 fois, ce qui en fait une ressource beaucoup plus complète et utile pour la communauté scientifique.

Le travail est décrit dans le numéro du 30 novembre de Cellule .

Contenant plus de 1,3 million de profils d'expression génique et développé par le biais du consortium NIH LINCS, cette CMap « nouvelle génération » peut être explorée par des chercheurs du monde entier grâce à un nouvel environnement d'analyse basé sur le cloud, leur permettant d'annoter fonctionnellement les variantes génétiques des gènes de la maladie, découvrir le mécanisme d'action de petites molécules non caractérisées, et générer de nouvelles hypothèses thérapeutiques.

« La carte de connectivité étendue est un exemple de nouvelles orientations dans la recherche en génomique. Nous sommes ravis de voir que nos données et nos outils sont déjà utilisés par des scientifiques du monde universitaire et de l'industrie, pour soutenir la science fondamentale et la découverte de médicaments, " a déclaré Todd Golub, auteur principal de l'étude et directeur scientifique du Broad, où il est également directeur du programme Cancer de l'institut. "Il est probable que les données et les outils seront utilisés d'une manière que nous n'avons même pas imaginée, et nous espérons que les utilisateurs nous aideront à améliorer les outils et à rendre CMap encore plus utile à mesure que nous continuons à étendre la ressource. »

L'utilité de la version pilote de CMap était limitée par sa petite taille. Les scientifiques de CMap savaient que pour créer une ressource vraiment complète qui pourrait fournir des informations biologiques au niveau du mécanisme et du circuit, ils auraient besoin d'élargir considérablement le recueil avec de nombreuses perturbations chimiques et génétiques dans divers types de cellules.

Parce que le faire en utilisant des microarrays ou même un séquençage d'ARN serait trop coûteux, l'équipe CMap a développé une nouvelle méthode de profilage connue sous le nom de « L1000 ». Au lieu de profiler l'expression de chaque gène codant pour une protéine dans le génome, la méthode génère un regard à l'échelle du génome sur l'expression en mesurant l'activité de 1, 000 gènes « repères » et en utilisant ces mesures pour déduire l'activité de la plupart des gènes non mesurés. Les chercheurs ont analysé les données existantes sur les modèles d'expression génique pour choisir les gènes de référence qui peuvent servir de représentants précis pour l'ensemble du transcriptome.

Cette approche a permis à l'équipe d'augmenter considérablement l'échelle de l'expérience de sorte que CMap comprend désormais plus d'un million de profils d'expression génique provenant de plusieurs lignées cellulaires traitées avec des perturbations chimiques ou génétiques. Par rapport aux 164 médicaments profilés dans le pilote CMap, le nouvel ensemble de données comprend des profils d'expression de cellules traitées avec 42, 080 perturbagènes, y compris les médicaments à petites molécules, composés d'outils, et des composés non optimisés de mécanismes d'action auparavant inconnus.

Pour démontrer l'utilité de la ressource, l'équipe a montré avec succès que CMap peut aider à prédire le fonctionnement d'une petite molécule ou d'un médicament, ce qui peut accélérer les efforts de découverte de médicaments. Si le profil d'expression des cellules perturbées par une petite molécule correspond à la signature d'expression des cellules perturbées par des composés de fonction connue, cela suggère que la petite molécule peut fonctionner par la même voie cellulaire et donne aux scientifiques une longueur d'avance expérimentale lors de l'exploration de la fonction de composés non étudiés ou de thérapies potentielles.

L'équipe a également montré que CMap peut aider les chercheurs à découvrir des composés avec des activités souhaitées. Dans un cas, ils l'ont utilisé pour découvrir un composé qui inhibe la caséine kinase 1 alpha, une protéine impliquée dans certaines leucémies et qui confère également une résistance à une classe de médicaments contre le cancer du poumon appelés inhibiteurs de l'EGFR.

Cela souligne la puissance de la carte de connectivité étendue en tant que point de départ précieux pour la découverte de médicaments.

Dans un test du potentiel de CMap pour éclairer la recherche clinique, les chercheurs ont analysé des échantillons de tumeurs obtenus avant et après le traitement des essais de médicaments contre le cancer. Les résultats ont montré des changements dans les modèles d'activité génique des cellules tumorales en raison de la thérapie contre le cancer, et la comparaison avec les perturbagènes CMap a suggéré l'implication de voies connues de résistance aux médicaments.

La carte de connectivité est constamment organisée avec de nouvelles données générées par l'équipe Broad. La nouvelle version contient des signatures d'expression de composés qui ont déjà été étudiés, mais aussi ceux qui n'ont pas encore été caractérisés.

Toutes les données et outils sont désormais disponibles dans un environnement d'analyse basé sur le potentiel développé par les chercheurs de Broad et connu sous le nom de CLUE, auquel l'équipe CMap encourage les utilisateurs à accéder et à explorer. L'équipe CMap prévoit d'étendre la ressource pour inclure plus de types de cellules, plus de perturbations, et plus de types de données, y compris les données d'imagerie protéomique et cellulaire.

La prochaine génération de CMap a été rendue possible grâce à des collaborations étroites entre l'équipe CMap, autres membres du consortium NIH LINCS, et plusieurs autres groupes du Broad Institute, dont le Centre pour le Développement de la Thérapeutique (CDoT), la Plateforme de Perturbation Génétique, l'équipe PRISM, et la plate-forme de protéomique.

"Cet effort n'a été possible qu'avec l'expertise combinée de nombreux programmes et plateformes Broad, nécessitant un travail d'équipe incroyable, " dit Aravind Subramanian, co-premier auteur de l'article avec les chercheurs de Broad Steven Corsello et Rajiv Narayan. "Notre aspiration est que CMap devienne un élément de routine de la découverte de médicaments, fournissant des indices utiles au fur et à mesure que les cibles et les molécules traversent les différentes étapes du développement thérapeutique. Nous sommes heureux de pouvoir partager les résultats de nos efforts avec la communauté scientifique. Surtout, nous n'avons pas encore terminé - nous invitons les chasseurs de drogue du monde universitaire et de l'industrie à utiliser la ressource et à nous faire part de vos commentaires. "