Notre vieil ami Saccharomyces cerevisiae – la levure qui a aidé les gens à faire du pain et à brasser de la bière pendant des millénaires – vient de voir sa vie sexuelle améliorée.

Les bio-ingénieurs de l'Université de Washington ont reprogrammé les habitudes d'accouplement de cet organisme unicellulaire, laisser le champignon s'en occuper comme jamais auparavant. Le résultat? Une révolution sexuelle qui pourrait conduire les scientifiques à de futurs médicaments plus sûrs.

Levure comme cobaye de laboratoire

Nous comptons déjà sur la levure pour bien plus que de simples aliments fermentés. Une grande partie de notre compréhension moderne de la génétique et de la biologie cellulaire provient d'une étude et d'une manipulation minutieuses du champignon.

Les scientifiques et les concepteurs de médicaments adorent travailler avec la levure en raison de son cycle cellulaire rapide (une nouvelle génération naît toutes les 90 minutes) et de la relative facilité avec laquelle ses gènes peuvent être modifiés. Même les gènes humains et les gènes codant pour les médicaments à base de protéines peuvent être épissés, permettant aux chercheurs de les étudier en détail en laboratoire. Les médicaments anticancéreux ont été optimisés de cette façon.

L'une des techniques les plus populaires pour ce type de recherche biomoléculaire est connue sous le nom d'affichage de surface de levure. En utilisant cette méthode, un gène peut être ajouté à la levure et la protéine qui en résulte apparaîtra sur la surface externe facilement accessible de la cellule. Avec une nouvelle protéine affichée à la surface, les chercheurs peuvent facilement déterminer avec quelles autres biomolécules la protéine interagit.

Cette méthode, pionnier dans le laboratoire de Dane Wittrup, exploite des aspects de la machinerie sexuelle du champignon.

Oui, même les microbes unicellulaires peuvent avoir des relations sexuelles. Mais comme c'est souvent le cas en dehors du règne animal, la façon dont l'ADN est échangé peut sembler inhabituelle aux observateurs humains.

Fornication fongique

Les termes "mâle" et "femelle" ne s'appliquent pas vraiment à la levure bourgeonnante. Au lieu de former des spermatozoïdes ou des ovules, les cellules sexuelles de la levure se ressemblent toutes – comme de minuscules, blobs à cellule unique. Ce qui rend deux taches de levure capables de se reproduire sexuellement, ce sont leurs soi-disant types d'accouplement.

Les protéines qui décorent l'extérieur d'une cellule sexuelle de levure, ou gamète, déterminer le type d'accouplement de cette cellule. Mettez des copies d'une protéine et vous êtes un type d'accouplement; échangez-les contre une protéine différente et vous êtes l'autre. L'agglutination (le terme peu sexy pour le sexe de la levure) ne se produit que lorsque les protéines de surface des gamètes de levure de types d'accouplement opposés interagissent.

Inspiré par cette précision moléculaire, une équipe de biologistes synthétiques dirigée par David Younger, étudiant diplômé de l'Université de Washington, a réalisé qu'elle pouvait convertir le système naturel d'accouplement de la levure en un nouvel outil qui leur permettrait de mesurer avec précision les interactions moléculaires à une échelle beaucoup plus grande.

Bien que minuscule et difficile à mesurer, les interactions moléculaires sont un élément important dans la conception de médicaments. Pratiquement chaque médicament fonctionne via des interactions spécifiques avec sa cible, et les médicaments qui se lient là où ils ne devraient pas peuvent être mortels.

Certains experts accusent les interactions hors cible de l'échec de l'essai clinique de phase III de l'an dernier sur le revusiran d'Alnylam Pharmaceuticals, un médicament à ARN conçu pour traiter une maladie cardiaque rare. Dix-neuf personnes sont décédées avant l'annulation du procès, et les actions de la société ont pris un coup de 3 milliards de dollars US.

Déterminer si un nouveau médicament se lie à ce qu'il est censé faire est relativement facile; déterminer s'il se lie à autre chose dans nos cellules est difficile. Des techniques de laboratoire établies telles que l'affichage à la surface de la levure ont aidé les scientifiques à sélectionner de nouveaux médicaments pour les interactions hors cible potentiellement dangereuses avant qu'ils ne se rendent aux essais cliniques, mais cette technique vous permet de rechercher les interactions hors cible une à la fois. L'équipe de Younger a imaginé un moyen de tester des centaines de médicaments contre des milliers de cibles potentielles, tout en repensant le sexe de la levure.

Repenser le sexe de la levure avec plusieurs types d'accouplement

Commencer, Younger avait besoin d'un moyen de mesurer avec précision l'efficacité de l'accouplement chez la levure cultivée en laboratoire. Une efficacité parfaite signifierait que chaque cellule qui pourrait fusionner le ferait. Plus l'accouplement est efficace, le mieux correspondait aux deux types d'accouplement.

L'équipe a lié des marqueurs fluorescents génétiquement codés - un bleu, un rouge - à chacun des types d'accouplement de levure naturelle. Cela a simplifié la mesure de l'efficacité de l'accouplement pour toute une population de levures :ils pouvaient simplement compter les cellules qui restaient bleues ou rouges (non accouplées) par rapport à celles qui devenaient violettes (accouplées). Il s'avère que pour la levure typique cultivée en laboratoire, l'efficacité d'accouplement est d'environ 60 pour cent.

L'équipe a ensuite supprimé les protéines d'agglutination naturelles et les a remplacées par une paire de protéines étrangères connues pour interagir faiblement. L'efficacité d'accouplement a décuplé à 5,7 pour cent. Ils ont échangé une autre paire et l'ont vu grimper à 19%. Lorsqu'ils ont essayé une troisième paire de protéines connues pour interagir avec une affinité beaucoup plus élevée, l'efficacité d'accouplement a augmenté à 51,6 pour cent - proche de ce qui a été observé dans l'agglutination naturelle.

Juste en suivant l'efficacité de l'accouplement, l'équipe pourrait dire à quel point deux molécules de protéine interagissent fortement. Lorsqu'ils ont vérifié une paire de protéines qui ne devraient pas du tout interagir, l'efficacité d'accouplement était un maigre 0,2 pour cent.

Maintenant, au lieu de simplement les deux types d'accouplement naturels, les scientifiques peuvent rapidement concevoir des milliers de « sexes » en incitant des levures individuelles à décorer l'extérieur de leurs cellules avec de nouveaux, protéines spécifiées par l'homme. Si une paire de nouveaux types d'accouplement est sexuellement compatible - ce qui signifie que les protéines décorant leurs surfaces cellulaires interagissent - leur progéniture augmentera en nombre. En comptant chaque progéniture génétiquement distincte dans un tube pas beaucoup plus gros qu'un dé à coudre, des milliers d'interactions moléculaires potentielles peuvent être quantifiées.

Améliorer la sécurité des médicaments

Pour montrer que leur nouvel outil pourrait aider au développement de médicaments, l'équipe a généré 1, 400 variantes distinctes d'un médicament anticancéreux émergent connu sous le nom de XCDP07. Le médicament est censé perturber la croissance effrénée des cellules cancéreuses en se liant à des cibles cellulaires spécifiques, mais comme pour tout médicament, d'importantes interactions hors cible pourraient le rendre inutile. En mélangeant une levure présentant différentes versions du médicament avec d'autres levures présentant des protéines humaines, l'équipe a pu identifier des versions de XCDP07 qui se sont uniquement liées à la cible prévue.

Younger s'efforce de mettre son nouvel outil entre les mains d'un plus grand nombre de scientifiques. Il a déjà offert ses souches de levure modifiées à des chercheurs enthousiastes de Stanford, Yale, UCSD et au-delà. Les inquiétudes concernant le coût et la sécurité des médicaments émergents l'ont motivé à créer une entreprise - financée par des subventions scientifiques, pas des investisseurs - pour transformer ses résultats en la prochaine génération de médicaments. Younger dit que l'objectif est de fournir « un dépistage préclinique complet des médicaments, plutôt que la pratique actuelle consistant à filtrer un très petit sous-ensemble d'interactions possibles hors cible."

Les prochains médicaments à succès pourraient avoir une dette envers la levure et ses pratiques d'accouplement. Qui a dit que vous ne pouviez pas apprendre de nouveaux tours à un vieux champignon ?

Cet article a été initialement publié sur The Conversation. Lire l'article original.