La plupart des tumeurs humaines ont une chose en commun :elles contiennent des quantités considérablement accrues de ce qu'on appelle les protéines Myc. Les expérimentations animales montrent que des concentrations aussi élevées de Myc contribuent à provoquer le cancer. Mais les protéines Myc n'ont pas seulement des propriétés nocives, ils sont également cruciaux dans les cellules saines :Agissant comme des « facteurs de transcription », ils contrôlent l'activité d'un nombre limité de gènes. Un grand nombre de ces gènes activés par Myc sont essentiels à la croissance et à la prolifération des cellules normales, de sorte que Myc est indispensable au développement humain normal.

Le fonctionnement exact des protéines Myc à l'intérieur des cellules tumorales était jusqu'à présent inconnu. Des scientifiques de l'Université de Würzburg ont maintenant découvert des détails clés de ces processus. L'étude est dirigée par le Dr Peter Gallant, chef d'équipe au département de biochimie et biologie moléculaire. Les chercheurs présentent les résultats de leurs travaux dans le Actes de l'Académie nationale des sciences .

Des niveaux excessifs de Myc provoquent une malignité

"Les protéines Myc se lient à leurs gènes cibles par des interactions moléculaires bien définies qui contiennent généralement une séquence de nucléotides exactement définie, " Peter Gallant explique les bases de son étude. Mais lorsque les protéines Myc se produisent à des concentrations beaucoup plus élevées, ils se lieront à pratiquement tous les gènes actifs et amplifieront ainsi davantage l'activité de ces gènes, ce qui contribue alors à ce que la cellule affectée devienne cancéreuse.

"Un tel comportement est très inhabituel pour les facteurs de transcription et était jusqu'à présent impossible à expliquer en termes moléculaires, " détaille le biochimiste. Selon Gallant, les scientifiques ont déjà été déconcertés par la question de savoir comment un facteur de transcription, qui ne reconnaît généralement que de courtes séquences nucléotidiques, peut se lier à tous les gènes, même à ces gènes qui ne contiennent pas cette séquence nucléotidique en premier lieu.

Une enzyme joue le rôle de facilitateur

Les chercheurs ont trouvé l'explication lorsqu'ils ont étudié d'autres protéines qui se lient également à tous les gènes - les enzymes qui lisent tous les gènes et les transcrivent en ARN :les ARN polymérases et les protéines auxiliaires associées qui sont importantes pour l'activité de la polymérase. Cela inclut le complexe « facteur 1 associé à la polymérase », complexe PAF1 court, qui se compose de cinq protéines. Cela a fourni à Gallant et à son équipe des réponses au comportement inhabituel de Myc.

Les chercheurs ont utilisé des mouches des fruits (Drosophila melanogaster) comme système modèle pour leurs études. "Les protéines Myc de ces insectes fonctionnent de manière très similaire à celle des mammifères, mais les expériences correspondantes sont plus faciles et plus efficaces à mener ici, " explique Gallant. Un criblage génétique a montré que le complexe PAF1 est important pour l'activité de Myc - en particulier pour la capacité de Myc à activer des gènes cibles spécifiques et à stimuler la croissance cellulaire.

Analyses avancées en biochimie et biologie moléculaire, incluant des analyses de séquences pangénomiques – le « séquençage de nouvelle génération » – puis éclairent le fonctionnement du complexe PAF1 :étant un « facteur associé à la polymérase, ce complexe est localisé à pratiquement tous les gènes actifs. À la fois, il est capable de se lier à la protéine Myc. "Cela recrute les protéines Myc dans les gènes actifs et peut encore augmenter leur activité, " explique Gallant. Cet effet stimulant semble être important surtout à des niveaux élevés de Myc.

Facteurs supplémentaires en jeu

Dans leurs expériences, les chercheurs ont démontré que si la destruction du complexe PAF1 affaiblit considérablement la liaison des protéines Myc à leurs gènes cibles, il ne l'élimine pas complètement. "Cela montre qu'il existe d'autres facteurs qui contribuent au recrutement de Myc de manière similaire au complexe PAF1, " Gallant explique et il dit qu'une autre protéine a été récemment identifiée qui a des fonctions de base similaires lors de la lecture des gènes comme le complexe PAF1 et qui simultanément se lie également à Myc et recrute cette protéine dans de nombreux gènes.

Par conséquent, les scientifiques supposent qu'il existe davantage de facteurs généraux qui contribuent à la liaison de Myc à tous les gènes, et qui sont importants en particulier pour les niveaux de Myc anormalement élevés.

Nouvelle approche pour le développement de médicaments

Les scientifiques de Würzburg pensent que leurs découvertes sont non seulement biochimiques mais aussi médicales, car les protéines Myc jouent un rôle clé dans le développement du cancer. "Jusqu'à présent, il a été impossible de développer des médicaments qui inhibent spécifiquement l'activité des protéines Myc, " explique Gallant. Il espère que les interactions nouvellement découvertes présentent de nouvelles cibles potentielles pour développer des médicaments qui bloquent sélectivement Myc.