L'insertion de matériel génétique dans le corps pour traiter les maladies causées par des mutations génétiques peut fonctionner, disent les scientifiques, mais amener ces matériaux au bon endroit en toute sécurité est difficile.

Les scientifiques rapportent aujourd'hui dans le journal Avancées scientifiques que les nanoparticules à base de lipides qu'ils ont conçues, portant deux ensembles d'instructions de fabrication de protéines, ont montré dans des études animales qu'ils ont le potentiel de fonctionner comme thérapies pour deux troubles génétiques.

Dans une expérience, les nanoparticules contenant la charge utile ont incité la production de la protéine de coagulation manquante chez les souris qui sont des modèles pour l'hémophilie. Dans un autre essai, la cargaison de nanoparticules a réduit le niveau d'activation d'un gène qui, en cas d'hyperactivité, interfère avec l'élimination du cholestérol de la circulation sanguine.

Chaque nanoparticule contenait un ARN messager applicable, des molécules qui traduisent l'information génétique en protéines fonctionnelles.

"Nous avons démontré deux applications pour les nanomatériaux de type lipide qui livrent efficacement leur cargaison, se biodégradent de manière appropriée et sont bien tolérés, " a déclaré Yizhou Dong, auteur principal de l'étude et professeur agrégé de pharmacie et de pharmacologie à l'Ohio State University.

"Avec ce travail, nous avons réduit les effets secondaires potentiels et la toxicité, et ont élargi la fenêtre thérapeutique. Cela nous donne confiance pour poursuivre des études sur des modèles animaux plus grands et de futurs essais cliniques. »

Ce travail s'appuie sur une collection de composés sphériques de type lipide que Dong et ses collègues avaient précédemment développés pour délivrer l'ARN messager. Cette ligne de particules a été conçue pour cibler les troubles impliquant des gènes exprimés dans le foie.

L'équipe a expérimenté divers changements structurels de ces particules, en y ajoutant efficacement des "queues" de différents types de molécules, avant d'atterrir sur la structure qui rendait les matériaux les plus stables. Les minuscules composés ont un gros travail à faire :se lancer dans un voyage dans la circulation sanguine, transporter des molécules jusqu'à l'emplacement cible, libérant la concentration idéale de cargaison d'ARN messager au bon moment et en se dégradant en toute sécurité.

Les tests sur des souris ont suggéré que ces particules pourraient faire exactement cela.

Les chercheurs ont injecté des nanoparticules contenant de l'ARN messager contenant les instructions pour produire une protéine appelée facteur VIII humain dans la circulation sanguine de souris normales et de modèles murins d'hémophilie. Une carence de cette protéine, qui permet au sang de coaguler, provoque le trouble de la coagulation. Dans les 12 heures, les souris déficientes ont produit suffisamment de facteur VIII humain pour atteindre 90 pour cent de l'activité normale. Un contrôle des organes de souris déficientes en protéines et de souris normales a montré que le traitement n'a causé aucun dommage aux organes.

« Il peut être utile de considérer cela comme une thérapie de remplacement des protéines, " dit Dong.

Dans la deuxième expérience, les nanomatériaux ont été chargés de deux types d'instructions :un ARN messager portant le code génétique d'un éditeur de base d'ADN, et un ARN guide pour s'assurer que les modifications se sont produites dans un gène spécifique du foie appelé PCSK9. Des dizaines de mutations qui augmentent l'activité de ce gène sont connues pour provoquer un taux de cholestérol élevé en réduisant la clairance du cholestérol dans la circulation sanguine.

Les analyses ont montré que le traitement a entraîné la mutation prévue d'environ 60 pour cent des paires de bases cibles dans le gène PCSK9, et déterminé que seule une faible dose était nécessaire pour produire un effet d'édition élevé.

Dong a remercié les partenaires universitaires et industriels pour avoir aidé à faire avancer ce travail. Les auteurs co-correspondants incluent Denise Sabatino de l'Hôpital pour enfants de Philadelphie et Delai Chen de Beam Therapeutics, basée à Boston, qui a fourni une expertise en hémophilie et en édition de bases d'ADN, respectivement.

Dong et le premier auteur Xinfu Zhang sont les inventeurs de demandes de brevet déposées par l'État de l'Ohio concernant les nanoparticules de type lipide. Cette technologie a fait l'objet d'une licence pour un développement clinique ultérieur.