Le concept de réaction en chaîne a été introduit pour la première fois par le chimiste américano-hongrois George de Hevesy et le physicien allemand Friedrich Paneth en 1914 alors qu'ils étudiaient les transformations radioactives. Ils ont noté que la désintégration des atomes d'uranium pourrait déclencher une série de désintégrations radioactives ultérieures, créant une « réaction en chaîne ».

Cependant, l'application des réactions en chaîne à la production d'énergie est souvent attribuée à Enrico Fermi et à une équipe de scientifiques lors du projet Manhattan, notamment en ce qui concerne l'exploitation de l'énergie nucléaire et le développement du premier réacteur nucléaire en 1942.