Le flux de travail développé, qui applique l'analyse statistique aux données de traitement de la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN), pourrait contribuer à accélérer la découverte de nouveaux médicaments pharmaceutiques et à accélérer le développement de nouvelles réactions chimiques.

Les scientifiques du Berkeley Lab qui ont développé cette technique révolutionnaire affirment que le flux de travail permet d'identifier rapidement la structure moléculaire des produits formés par des réactions chimiques qui n'ont jamais été étudiées auparavant. Ils ont récemment publié leurs découvertes dans le Journal of Chemical Information and Modeling. .

Outre la découverte de médicaments et le développement de réactions chimiques, le flux de travail pourrait également aider les chercheurs qui développent de nouveaux catalyseurs. Les catalyseurs sont des substances qui facilitent une réaction chimique dans la production de nouveaux produits utiles comme les carburants renouvelables ou les plastiques biodégradables.

"Ce qui enthousiasme le plus les gens dans cette technique, c'est son potentiel d'analyse des réactions en temps réel, qui fait partie intégrante de la chimie automatisée", a déclaré le premier auteur Maxwell C. Venetos, ancien chercheur à la division des sciences des matériaux du laboratoire de Berkeley et ancien étudiant diplômé. chercheur en sciences des matériaux à l'UC Berkeley. Il a terminé ses études doctorales l'année dernière.

"Notre flux de travail vous permet vraiment de commencer à poursuivre l'inconnu. Vous n'êtes plus limité par des choses dont vous connaissez déjà la réponse."

Le nouveau flux de travail peut également identifier les isomères, qui sont des molécules ayant la même formule chimique mais des arrangements atomiques différents. Cela pourrait considérablement accélérer les processus de chimie synthétique dans la recherche pharmaceutique, par exemple.

"Ce flux de travail est le premier du genre où les utilisateurs peuvent générer leur propre bibliothèque et l'adapter à la qualité de cette bibliothèque sans recourir à une base de données externe", a déclaré Venetos.

Avancement de nouvelles applications

Dans l’industrie pharmaceutique, les développeurs de médicaments utilisent actuellement des algorithmes d’apprentissage automatique pour cribler virtuellement des centaines de composés chimiques afin d’identifier de nouveaux médicaments potentiels plus susceptibles d’être efficaces contre des cancers spécifiques et d’autres maladies. Ces méthodes de criblage parcourent des bibliothèques en ligne ou des bases de données de composés connus (ou de produits de réaction) et les associent à des « cibles » probables de médicaments dans les parois cellulaires.

Mais si un chercheur en médicaments expérimente des molécules si nouvelles que leurs structures chimiques n'existent pas encore dans une base de données, il doit généralement passer des jours en laboratoire pour trier la composition moléculaire du mélange. Tout d'abord, en faisant passer les produits de réaction dans une machine de purification, puis en utilisant l'un des outils de caractérisation les plus utiles de l'arsenal d'un chimiste de synthèse, un spectromètre RMN, pour identifier et mesurer les molécules du mélange une par une.

"Mais avec notre nouveau flux de travail, vous pourriez effectuer tout ce travail en quelques heures", a déclaré Venetos. Les gains de temps proviennent de la capacité du flux de travail à analyser rapidement et avec précision les spectres RMN de mélanges réactionnels non purifiés contenant plusieurs composés, une tâche impossible avec les méthodes d'analyse spectrale RMN conventionnelles.

"Je suis très enthousiasmé par ce travail car il applique de nouvelles méthodes basées sur les données au problème séculaire de l'accélération de la synthèse et de la caractérisation", a déclaré l'auteur principal Kristin Persson, chercheur principal à la division des sciences des matériaux du laboratoire de Berkeley et professeur à l'UC Berkeley. de science et d'ingénierie des matériaux qui dirige également le projet Matériaux.

Résultats expérimentaux

En plus d’être beaucoup plus rapide que les méthodes de purification sur table, le nouveau flux de travail a le potentiel d’être tout aussi précis. Des expériences de simulation RMN réalisées à l'aide du National Energy Research Scientific Computing Center (NERSC) du Berkeley Lab avec le soutien du Materials Project ont montré que le nouveau flux de travail peut identifier correctement les molécules composées dans les mélanges réactionnels qui produisent des isomères et également prédire les concentrations relatives de ces composés.

Pour garantir une précision statistique élevée, l’équipe de recherche a utilisé un algorithme sophistiqué connu sous le nom de chaîne de Markov hamiltonienne de Monte Carlo (HMCMC) pour analyser les spectres RMN. Ils ont également effectué des calculs théoriques avancés basés sur une méthode appelée théorie fonctionnelle de la densité.

Venetos a conçu le flux de travail automatisé en open source afin que les utilisateurs puissent l'exécuter sur un ordinateur de bureau ordinaire. Cette commodité sera utile à toute personne du secteur industriel ou universitaire.

La technique est née de conversations entre le groupe Persson et les collaborateurs expérimentaux Masha Elkin et Connor Delaney, anciens chercheurs postdoctoraux du groupe John Hartwig à l'UC Berkeley. Elkin est maintenant professeur de chimie au Massachusetts Institute of Technology et Delaney professeur de chimie à l'Université du Texas à Dallas.

"Dans le développement de réactions chimiques, nous passons constamment du temps à déterminer ce qu'une réaction a produit et dans quel rapport", a déclaré John Hartwig, chercheur principal à la division des sciences chimiques du laboratoire de Berkeley et professeur de chimie à l'UC Berkeley.

"Certaines méthodes de spectrométrie RMN sont précises, mais si l'on déchiffre le contenu d'un mélange réactionnel brut contenant un tas de produits potentiels inconnus, ces méthodes sont beaucoup trop lentes pour être utilisées dans le cadre d'un flux de travail expérimental ou automatisé à haut débit. Et c'est où cette nouvelle capacité de prédire le spectre RMN pourrait être utile", a-t-il déclaré.

Maintenant qu'ils ont démontré le potentiel du flux de travail automatisé, Persson et son équipe espèrent l'intégrer dans un laboratoire automatisé qui analyse les données RMN de milliers, voire de millions de nouvelles réactions chimiques à la fois.