De nombreux traitements contre l'asthme et d'autres maladies pulmonaires obstructives ciblent le β₂ -récepteur adrénergique (β₂ AR), un récepteur couplé aux protéines G (GPCR) qui favorise rapidement la relaxation des voies respiratoires lorsqu'il est stimulé. Pourtant, la surutilisation de ces agents est associée à des effets néfastes sur la santé, y compris la mort, ce qui a limité leur utilité en tant que thérapies de première ligne.

Maintenant, une étude sur un modèle de souris publiée dans le numéro d'aujourd'hui de Molecular Cell , des chercheurs des hôpitaux universitaires (UH) et de la Case Western Reserve University, identifie une nouvelle stratégie pour isoler les effets bénéfiques de β₂ Stimulation AR. Cela suggère une nouvelle approche thérapeutique des maladies des voies respiratoires ainsi que de nombreuses autres affections impliquant la fonction aberrante des RCPG.

"Non seulement le β₂ -récepteur adrénergique le pilier pour garder les voies respiratoires ouvertes, il est souvent étudié comme un prototype du fonctionnement des RCPG, qui constituent les cibles de 50 % de tous les médicaments », a expliqué Jonathan S. Stamler, MD, président du Harrington Discovery Institute à l'UH, Robert S. et Sylvia K. Reitman Family Foundation Distinguished Professor of Cardiovascular Innovation, and Professor of Medicine and Biochemistry at UH and Case Western Reserve School of Medicine.

"Notre découverte met en évidence un avantage évident pour l'asthme et est exemplaire de ce à quoi s'attendre dans la réglementation des GPCR. Elle ouvre la voie à une recherche à grande échelle pour maximiser les avantages thérapeutiques des GPCR."

Tous les GPCR, y compris le β₂ AR, fonctionnent via une boucle de rétroaction dans laquelle les mêmes molécules que les récepteurs aident à générer peuvent revenir en arrière et désactiver les récepteurs ou les inactiver. Dans la nouvelle étude, l'équipe de recherche révèle que l'oxyde nitrique est une molécule clé dans le β₂ Boucle de rétroaction AR, montrant que la production d'oxyde nitrique après β₂ La stimulation AR médie la relaxation des voies respiratoires, mais la surproduction de la molécule inactive également β₂ AR, entraînant une bronchoconstriction.

"Si vous empêchez cette rétroaction, vous vous retrouvez avec un relaxant des voies respiratoires très puissant qui, auparavant, n'était pas considéré comme si important dans la relaxation des voies respiratoires", a déclaré le Dr Stamler.

L'étude démontre également que les souris porteuses d'une mutation spécifique dans le β₂ Le gène AR qui empêche l'oxyde nitrique de se lier au récepteur et de l'inactiver est résistant à la bronchoconstriction, à l'inflammation et à l'asthme.

D'autres récepteurs GPCR montrés dans l'étude comme étant régulés par la modification des protéines à base d'oxyde nitrique comprennent le β₁ récepteur adrénergique et le récepteur 1 de l'angiotensine II.

"L'oxyde nitrique devrait être considéré comme un nouvel acteur clé dans le fonctionnement de cette classe de récepteurs", a ajouté le Dr Stamler. "Il est responsable à la fois des effets bénéfiques des récepteurs et de leur désactivation. Et si vous pouvez comprendre comment ils sont désactivés - comment cet oxyde nitrique apparaît sur le récepteur - et vous pouvez bloquer cela, vous êtes va se retrouver avec une nouvelle voie pour ouvrir les voies respiratoires. La prochaine étape de notre recherche se concentrera sur l'exploitation de cette nouvelle voie à des fins thérapeutiques. + Explorer plus loin

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