L'épilepsie est un trouble neurologique qui résulte d'une activité électrique anormale dans le cerveau entraînant des convulsions. Ces événements épileptiques peuvent avoir diverses causes, y compris des variantes génétiques d'une famille de protéines qui régulent les ions potassium dans le cerveau. Des chercheurs de l'Université de Washington à St. Louis ont dirigé une équipe internationale pour examiner de près les mécanismes à l'origine de la fonction et du dysfonctionnement de ces protéines, ainsi que leurs interactions avec un médicament antiépileptique, afin de développer une nouvelle stratégie potentielle pour traiter l'épilepsie.

Jianmin Cui, professeur de génie biomédical à la McKelvey School of Engineering, et Nien-Du Yang, étudiante au doctorat en génie biomédical qui mène des recherches dans le laboratoire de Cui, ont fait équipe avec Harley Kurata, professeur agrégé de pharmacologie à l'Université de l'Alberta, et ont étudié le mécanisme de travail de deux canaux ioniques potassium, KCNQ2 et KCNQ3. Leurs découvertes révèlent un mécanisme conservé pour l'activation du canal KCNQ qui est la cible à la fois des mutations liées à l'épilepsie et d'un composé à petite molécule.

Les travaux ont été publiés le 20 juillet dans Science Advances .

La famille des canaux potassiques KCNQ a de multiples fonctions, de la régulation du rythme cardiaque (par KCNQ1) au contrôle de l'excitabilité des neurones (par KCNQ2-5). Ces canaux sont activés par la tension afin qu'ils détectent les changements de tension à travers la membrane cellulaire et s'ouvrent et se ferment en réponse. La communication entre la détection de tension et l'ouverture des pores du canal est connue sous le nom de couplage électromécanique, un processus impliquant des changements conformationnels de la protéine lors de l'activation dépendante de la tension.

L'équipe de Cui a précédemment montré que KCNQ1, l'isoforme cardiaque KCNQ, présente un processus en deux étapes dans le couplage électromécanique qui conduit à deux états ouverts de canaux distincts, l'intermédiaire-ouvert et l'activé-ouvert. La régulation des deux états ouverts sous-tend les modulations spécifiques aux tissus, la pathogenèse de la maladie et la pharmacologie de KCNQ1. KCNQ2 et KCNQ3 sont fortement exprimés dans le système nerveux central et sont les principaux contributeurs au courant M, un courant potassique critique qui module l'excitabilité neuronale. Par conséquent, l'altération de la fonction du courant M par des mutations congénitales dans KCNQ2 et KCNQ3 est souvent associée à l'épilepsie précoce et pédiatrique.

"Bien que les canaux KCNQ soient très similaires dans leurs séquences et leurs structures, il n'est pas clair si les isoformes neuronales KCNQ partagent également le même mécanisme de couplage électromécanique ou deux états ouverts", a déclaré Yang, le premier auteur de l'article. "Ce travail révèle des similitudes et des différences clés entre ces canaux qui peuvent avoir des implications importantes pour leur fonction dans les cardiomyocytes ou les neurones."

L'équipe a utilisé diverses méthodes pour étudier le mécanisme de couplage électromécanique dans ces canaux potassiques, notamment la création de mutations génétiques spécifiques dans les canaux, l'électrophysiologie et les mesures optiques de fluorescence.

"L'élucidation du mécanisme moléculaire du couplage électromécanique est une étape importante vers la compréhension du déclenchement dépendant de la tension des canaux potassiques", a déclaré Cui. "Nous avons fourni des preuves fonctionnelles que les canaux neuronaux KCNQ2 et KCNQ3 sont différents de KCNQ1 dans lesquels ils présentent un seul état activé-ouvert mais avec un mécanisme de couplage électromécanique conservé spécifique à l'état activé-ouvert."

Ces canaux sont des cibles de choix pour les traitements de l'épilepsie, ont découvert les chercheurs. L'équipe a également identifié un ensemble de mutations dans KCNQ2 et KCNQ3 associées à l'encéphalopathie épileptique infantile précoce, une forme sévère d'épilepsie infantile, qui perturbe spécifiquement le couplage électromécanique des canaux. Les chercheurs ont tiré parti d'un prototype de médicament antiépileptique, la retigabine, compte tenu de son mécanisme d'action sur les canaux neuronaux KCNQ et ont démontré que le couplage électromécanique peut être directement amélioré pour sauver la fonction de ces mutants malades. Leurs études suggèrent que le mécanisme de couplage électromécanique dans les canaux KCNQ peut être une cible efficace, présentant une nouvelle stratégie pharmacologique pour développer des thérapies plus efficaces pour le traitement de l'épilepsie. + Explorer plus loin

Dysfonctionnement des canaux potassiques dans l'épilepsie génétique