Les scientifiques de Sanford Burnham Prebys ont identifié, au niveau atomique, comment une partie d'une protéine appelée PLEKHA7 interagit avec la membrane d'une cellule pour réguler d'importantes communications intercellulaires.

La recherche, publié dans la revue Structure , désigne les points chauds au sein de PLEKHA7 comme cibles pour les médicaments. Ces cibles pourraient être essentielles dans la conception de traitements pour le côlon avancé, cancers du sein et de l'ovaire.

La région, ou domaine, dans PLEKHA7 que les chercheurs ont examiné, homologie pleckstrine (PH), se trouve couramment dans les protéines qui régulent le mouvement des cellules ainsi que d'autres activités cellulaires importantes. Si l'interaction entre le domaine PH et les lipides qui composent les membranes cellulaires est perturbée, des maladies telles que le cancer peuvent survenir.

« Les domaines PH sont étudiés depuis un certain temps, mais l'examen de leurs interactions avec les lipides associés à la membrane a été un défi, " dit Francesca M. Marassi, Doctorat., professeur et directeur du programme de biologie cellulaire et moléculaire du cancer à Sanford Burnham Prebys et auteur correspondant de l'étude. "Nous avons optimisé nos investigations structurelles en utilisant un disque à membrane artificielle de plusieurs nanomètres. Ce nanodisque est une membrane cellulaire "de substitution" et a été un outil important pour surmonter les obstacles dans l'étude des aspects structurels des interfaces graisseuses, tels que ceux impliquant des lipides.

Les chercheurs ont utilisé plusieurs techniques pour détailler les zones précises où le domaine PH interagissait avec les lipides dans la membrane d'une cellule. Chacune des trois techniques était d'égale importance :la cristallographie aux rayons X a fourni un instantané de la structure; la résonance magnétique a montré l'association précise du domaine PH avec la surface de la membrane lipidique; et des simulations informatiques rassemblent toutes ces informations pour générer un film dynamique de l'interaction.

"Nous avons pu déterminer que le domaine PH interagit avec la membrane cellulaire à plusieurs endroits simultanément, démontrant ainsi le rôle clé de la membrane en tant que plate-forme pour diriger la signalisation cellulaire et l'adhésion, " dit Marassi. "Nous avons trouvé au moins trois sites le long du domaine PH qui sont engagés dans la liaison des lipides. Avoir plusieurs sites est crucial, parce que si vous pensez aux sites de liaison du PH comme une fermeture éclair entre les protéines et les lipides, chaque encoche supplémentaire engagée par une fermeture éclair rend la reliure plus solide et plus résistante à l'écartement."

L'une des raisons pour lesquelles les scientifiques se sont intéressés à l'exploration de PLEKHA7 était que la protéine a récemment été identifiée comme une cible anticancéreuse potentielle. Cependant, son mécanisme d'action moléculaire est incertain. En outre, les chercheurs se sont intéressés au domaine PH car il a été impliqué dans le sein avancé, cancers du rein et de l'ovaire et, le plus en évidence, joue un rôle important dans le cancer colorectal.

"Les cliniciens ont montré que PLEKHA7 est élevé chez les patients atteints de cancer colorectal, et ses niveaux augmentent à mesure que la maladie s'aggrave. Il a également été montré que l'inhibition de PLEKHA7 diminue la prolifération et la migration cellulaire, " dit Marassi. " Par conséquent, le domaine PLEKHA7 PH pourrait être une cible médicamenteuse utile, mais plus de travail est nécessaire pour développer des agents avec une plus grande puissance et des propriétés pharmacologiques optimisées."

Comme prochaine étape, les scientifiques espèrent partager leurs images structurelles avec des collègues d'autres laboratoires de Sanford Burnham Prebys, et ailleurs, pour cribler des médicaments qui ciblent le domaine PH et les sites de liaison à la membrane lipidique.