(Haut) La polymérase virale (ovale bleu) incorpore le remdesivir (rouge) dans le brin d'amorce d'ARN (bulles vertes) en face de l'uridine dans la matrice (bulles jaunes/claires). Un affrontement entre le remdesivir et l'acide aminé S861 bloque le mouvement de la polymérase, ce qui inhibe sa capacité à se lier au prochain nucléoside triphosphate (N). (En bas) L'inhibition n'est pas complète et le remdesivir persiste dans le brin d'amorce qui est ensuite utilisé comme matrice (maintenant vert). Ici, le remdesivir se heurte à l'A558, ce qui réduit la liaison de l'uridine triphosphate (U). V557L est une mutation de la polymérase qui peut neutraliser en partie cet effet et est associée à une résistance médicamenteuse de faible niveau. Crédit :Matthias Götte
Des chercheurs de l'Université de l'Alberta ont découvert un roman, deuxième mécanisme d'action du médicament antiviral remdesivir contre le SARS-CoV-2, selon les conclusions publiées aujourd'hui dans le Journal de chimie biologique .
L'équipe de recherche a précédemment démontré comment le remdesivir inhibe la polymérase ou la machine de réplication du virus COVID-19 dans un tube à essai.
Matthias Gotte, chaire de microbiologie médicale et d'immunologie à la Faculté de médecine et de médecine dentaire, assimilé la polymérase au moteur du virus. Il a déclaré que le premier mécanisme identifié par l'équipe est comme mettre du carburant diesel dans un moteur qui a besoin d'essence ordinaire.
"Vous pouvez imaginer que si vous lui donnez de plus en plus de diesel, tu iras de plus en plus lentement et de plus en plus lentement, " il a dit.
Le mécanisme nouvellement identifié ressemble davantage à un barrage routier, "Donc, si vous voulez aller d'un point A à un point B avec le mauvais carburant et des conditions routières épouvantables, soit vous n'atteignez jamais B, soit vous arrivez extrêmement tard, " dit Gotte.
"Le Remdesivir arrête ou retarde fortement la réplication du virus, ce qui à son tour réduit la propagation et la propagation."
Médicament de référence contre le COVID-19
Götte a déclaré qu'il n'était pas courant que les médicaments antiviraux aient plus d'un mécanisme d'action. Le premier mécanisme découvert par son équipe affecte ce que l'on appelle le "brin d'amorce" de l'ARN ou la première copie que le virus fait du génome viral lorsqu'il infecte une cellule. Le deuxième mécanisme affecte le « brin modèle » qui se répète encore et encore au fur et à mesure que le virus se propage.
Des essais cliniques de remdesivir chez des patients COVID-19 sont en cours dans le monde, dont un dirigé par les National Institutes of Health des États-Unis qui ont rapporté des résultats préliminaires montrant que le temps de récupération moyen pour les patients traités a été réduit à 11 jours contre 15 jours pour le groupe placebo.
Götte a déclaré qu'il est important de savoir comment fonctionne le remdesivir car il s'agit du seul antiviral à action directe actuellement approuvé pour une utilisation conditionnelle et/ou d'urgence en tant que traitement COVID-19 dans plusieurs pays, y compris le Canada et les États-Unis
"Cela signifie que le remdesivir est une référence que nous devons comprendre en détail afin de nous appuyer dessus et d'améliorer les thérapies à l'avenir, " dit Gotte.
Prochaines étapes pour les essais humains et les études en laboratoire
Götte a déclaré que si le remdesivir semble prometteur dans les tests de laboratoire et dans les cultures cellulaires, il est impatient de voir plus de résultats d'essais cliniques humains, en particulier comment le remdesivir affecte la « charge virale » ou la quantité de virus chez les patients.
« Y a-t-il une différence selon que quelqu'un a une charge virale faible depuis le début ou une charge virale élevée ? Nous ne le savons pas encore, " il a souligné.
Il a déclaré que les résultats de laboratoire peuvent différer des essais sur l'homme car il pourrait y avoir des réservoirs du virus dans le corps humain que le médicament n'atteint pas. Le SRAS-CoV-2 peut également développer une résistance au médicament, bien qu'il pense que ce sera difficile sur la base de ce que l'on sait sur la façon dont le remdesivir interagit avec d'autres coronavirus.
« Nous avons besoin de ces données pour nous aider à mieux comprendre quels patients bénéficieront du remdesivir, " il a dit.
Le laboratoire de Götte continuera d'essayer de mieux comprendre comment le remdesivir et d'autres inhibiteurs de polymérase agissent contre le SRAS-CoV-2 pour aider à la découverte et au développement de médicaments.
