Une nouvelle molécule bactérienne ayant la fâcheuse tendance à traquer et à tuer d'autres de son espèce a été découverte dans le microbiome humain par des chercheurs du département de chimie de Princeton. Nommé Streptosactine, c'est la première petite molécule à avoir une activité fratricide.

La découverte du laboratoire Seyedsayamdost est détaillée dans le Journal de l'American Chemical Society ( JACS ).

La recherche décrit une véritable chasse à l'aiguille dans une botte de foin dans laquelle la streptosactine était située "à la limite de la détection". Sa production est si minime et si difficile à suivre que les chercheurs n'ont obtenu les résultats que grâce à une interaction complexe de facteurs.

Ils ont utilisé une stratégie de recherche bioinformatique intelligente développée il y a quelques années par Leah Bushin, un étudiant diplômé de sixième année dans le laboratoire Seyedsayamdost. Cette approche « génome d'abord » leur a permis de cribler des molécules pour deux caractéristiques clés :le comportement de la communauté (dévoilant ainsi le fratricide), et la nouveauté structurelle ou topologique.

Les chercheurs ont ensuite utilisé des tactiques avancées de spectrométrie de masse pour séparer le signal du bruit, manipuler et concentrer les extraits de culture plus de mille fois avant de localiser le composé recherché après des mois de recherche.

Le comportement de Cain-et-Abel a été trouvé dans une autre bactérie où des enzymes ou de grosses protéines fournissent l'activité fratricide, mais jamais auparavant dans une petite molécule. Le but du comportement n'est pas entièrement compris. Les chercheurs pensent que le fratricide pourrait contribuer à la forme évolutive en améliorant la constitution génétique de la population fraternelle.

"C'est fou, et j'en ai été surpris, trop. Cette bioactivité est quelque chose que nous n'aurions jamais prévu, " a déclaré Mohammad Seyedsayamdost, professeur agrégé de chimie et faculté associée en biologie moléculaire. "Mais c'est comme ça que vivent les microbes - il n'y a pas de moralité. C'est juste de la survie brute.

"Le fratricide est bon pour la forme physique ou la force de cette espèce, " a-t-il ajouté. " C'est l'une des façons dont cette bactérie génère une constitution génétique diversifiée, ainsi il peut augmenter les chances de survivre à n'importe quel défi ou condition qu'il rencontre."

Une aide du séquençage du génome

Les recherches du laboratoire ouvrent une nouvelle fenêtre sur le vaste, microbiome largement inexploré, cet agrégat de micro-organismes qui vit dans le corps des mammifères et joue probablement un rôle important dans la santé de tous les mammifères. Le microbiome est si inexploré qu'il a été décrit comme une frontière tout aussi exotique que la surface de la lune ou le fond de l'océan.

Les chimistes de produits naturels comme ceux du laboratoire de Princeton tentent de découvrir et de comprendre les molécules que les microbes utilisent pour interagir avec leur environnement. Ces interactions leur permettent de travailler ensemble, acquérir du matériel alimentaire, concourir, même de s'entretuer. Les scientifiques utilisent ensuite ces informations pour générer des pistes de médicaments pour les antibiotiques et les antiviraux; En réalité, environ 70 % de tous les antibiotiques que nous utilisons en clinique proviennent de ces sources.

"La recherche de produits naturels peut être très frustrante car la chance joue un rôle important. D'une certaine manière, c'est un peu comme la pêche, " dit Bushin, l'auteur principal de l'article Découverte et biosynthèse de la streptosactine, un Sactipeptide avec une topologie alternative codée par des bactéries commensales dans le microbiome humain, qui apparaît dans JACS cette semaine.

"Après des mois de recherche, vous pensez avoir un hit et vous passez ensuite par le processus de caractérisation - est-ce nouveau ? Est-ce connu ? Si ce n'est pas le cas, il faut repartir de zéro. Mais quand vous trouvez quelque chose de nouveau comme la streptosactine, c'est cette montée d'adrénaline qui est incroyable. C'est pourquoi vous traversez des mois de dur labeur. En tant que scientifique, c'est définitivement ce qui m'amène au labo tous les jours."

La spectrométrie de masse offre

Même avec une nouvelle approche de recherche et un instrument extrêmement sensible, la streptosactine était difficile à identifier à partir de cultures vivantes; sa concentration a été mesurée dans la gamme picomolaire.

Après prédiction bioinformatique et caractérisation des enzymes biosynthétiques, Brett Covington, chercheur postdoctoral au laboratoire Seyedsayamdost, réussi à localiser la molécule dans des extraits de culture bactérienne. Il a cultivé l'organisme « dans un milieu qui lui plait, " et a utilisé des tactiques astucieuses de spectrométrie de masse pour localiser les empreintes chimiques qu'il recherchait.

"Le problème que nous avons eu avec la streptosactine est que, dans les cultures de laboratoire, ce n'est pas bien produit du tout. Nous avons un instrument très sensible et pourtant, c'est à peine détectable sur le bruit, " a déclaré Covington. " Alors pendant des mois, j'ai regardé les choses, demander s'ils étaient du bruit ou pourraient-ils être réels?

"C'est une montagne russe avec la chimie des produits naturels, " Covington a ajouté. " Si nous avions un peu pire d'un instrument, nous ne l'aurions pas trouvé. Si nous ne nous concentrions pas aussi bien, nous ne l'aurions pas trouvé. Si nous n'avions pas les bons types de méthodes que nous utilisions, nous ne l'aurions pas vu. Il fallait savoir exactement ce que l'on cherchait et il fallait chercher très longtemps."

Bushin a dit, "Je crois vraiment que Brett est l'une des rares personnes au monde qui aurait pu accomplir cette tâche."

Les propriétés et le comportement de la streptosactine restent encore à élucider :quel est son rôle dans le microbiome ? Pourquoi le comportement fratricide ? Et quelles autres découvertes reste-t-il des plus de 600 produits naturels prédits par l'algorithme de recherche de Bushin ? Ceux-ci formeront la base des futurs projets de recherche menés par le laboratoire Seyedsayamdost.

"Il y a plusieurs ces projets qui peuvent être soutenus par ce travail, " a déclaré Seyedsayamdost.