Notre système immunitaire devrait être capable de reconnaître et de tuer les cellules tumorales. Cependant, de nombreuses tumeurs trompent le système immunitaire. Par exemple, ils induisent les soi-disant points de contrôle immunitaires des lymphocytes T pour arrêter les réponses immunitaires. Dans la revue Angewandte Chemie , les scientifiques ont maintenant introduit une nouvelle approche pour le traitement immunologique des tumeurs. Leur méthode est basée sur le blocage spécifique d'un point de contrôle immunitaire par un peptide "miroir" stable.

Les lymphocytes T ont une variété de points de contrôle immunitaires à leur surface, certains qui stimulent le système immunitaire et d'autres qui suppriment les réactions immunitaires lorsqu'ils "découvrent" des ligands appropriés à la surface des cellules "contrôlées". Un de ces points de contrôle immunitaire est la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1). Si le ligand PD-L1 est lié à PD-1, la réponse immunitaire est inhibée pour empêcher l'attaque des cellules saines produites par le corps. Malheureusement, de nombreuses tumeurs se « camouflent » avec un nombre particulièrement important de PD-L1, qui les protège. Le blocage de l'interaction entre PD-1 et PD-L1 peut normaliser l'immunité contre le cancer dans le microenvironnement autour des tumeurs. Cependant, les approches thérapeutiques précédentes n'avaient eu qu'un succès limité, et les tumeurs ont souvent développé une résistance.

Un point de contrôle immunitaire nouvellement découvert connu sous le nom de TIGIT pourrait fournir un point d'attaque alternatif. TIGIT réagit à un ligand nommé PVR avec un signal immunosuppresseur. Une équipe de chercheurs de l'Université de Zhengzhou à Zhengzhou, Université Tsinghua de Pékin, et l'Université Sun Yat-sen de Shenzhen, dirigé par Yanfeng Gao et Lei Liu, ont utilisé les données d'expression de l'ARN du Cancer Genome Atlas et de l'ensemble de données Gene Expression Omnibus pour découvrir que TIGIT est beaucoup plus courant que PD-1 dans de nombreuses tumeurs, y compris ceux résistants à la thérapie anti-PD-1.

Les chercheurs voulaient utiliser un peptide comme nouveau médicament car ces molécules pénètrent plus profondément dans les tissus avec des affinités et des spécificités égales à celles des anticorps. Ils provoquent nettement moins d'effets secondaires immunologiques indésirables et sont plus faciles à produire. Leur inconvénient est qu'ils sont rapidement décomposés par les protéases dans le corps. Pour cette raison, les chercheurs ont décidé d'utiliser des peptides "miroir-image", qui sont stables vis-à-vis des protéases. Les acides aminés peuvent exister dans la configuration L naturelle, ou son image miroir, la configuration D synthétique. Les peptides D fabriqués à partir d'acides aminés D ont une durée de vie significativement plus longue que les peptides L.

Pour trouver un peptide approprié, les chercheurs ont utilisé la technique d'affichage sur phage en image miroir. Dans cette méthode, un très grand nombre de peptides différents produits biotechnologiquement sont présentés à la surface des phages (virus qui attaquent les bactéries). Ceux qui se lient à la molécule cible souhaitée sont ensuite sélectionnés et multipliés dans les bactéries. Ils passent ensuite par d'autres cycles de sélection jusqu'à ce qu'il ne reste que des peptides très fortement liants. Initialement, Les peptides L sont présentés en affichage sur phage en image miroir. Cependant, ceux sélectionnés se lient à l'image miroir de la molécule cible. Pour ça, les chercheurs ont synthétisé une partie de TIGIT dans la configuration D. Comme dernière étape, ils ont produit la version D à image miroir du peptide L à liaison la plus forte, qui correspondait parfaitement à l'interface de liaison de clé de la protéine TIGIT/PVR.

Le D-peptide développé par cette technique, connu comme ^ré -TBP-3, bloque efficacement l'interaction de TIGIT avec PVR, est stable vis-à-vis des protéases, et inhibe la croissance et la métastase de modèles de tumeurs résistantes à l'anti-PD-1.