La plupart des médicaments anti-tumoraux cliniques actuels utilisés en chimiothérapie se déplacent dans le sang du patient après l'ingestion et sont incapables de localiser la tumeur ciblée. Par conséquent, en tuant les cellules tumorales, les cellules saines peuvent également être tuées en tant que « dommages collatéraux, " conduisant à des effets secondaires indésirables. Dans le but de surmonter ce problème, Dr Zhu Guangyu, Professeur agrégé du Département de chimie, City University of Hong Kong (CityU) et son équipe de recherche ont récemment développé le phorbiplatine, un promédicament anticancéreux qui peut être activé de manière contrôlée par la lumière rouge. Avec sa caractéristique unique d'activation "sur site", il tuera efficacement les cellules cancéreuses et minimisera les dommages aux tissus normaux.

Le phorbiplatine est un promédicament anticancéreux à base de petites molécules de platine (IV). Un promédicament est un composé qui ne sera pharmacologiquement actif qu'après activation à l'intérieur du corps. Le phorbiplatine s'avère inerte dans l'obscurité mais peut être activé sous une irradiation de lumière rouge de faible puissance. "Sous une irradiation de courte durée avec une faible intensité de lumière rouge (650 nm, 7 mW/cm ² ) et sans catalyseur externe, le phorbiplatine est réduit en oxaliplatine, un médicament chimiothérapeutique clinique de première intention, ainsi que le pyrophéophorbide a (PPA), un ligand de photoactivation. Les deux substances sont efficaces pour tuer les cellules tumorales, " Le Dr Zhu a expliqué la propriété d'activation contrôlable.

"Le phorbiplatine est le premier promédicament à petite molécule de platine (IV) qui peut être activé par une lumière rouge, " il ajouta.

Un mécanisme de photoréduction unique découvert pour la première fois

Précédemment, les chercheurs ont utilisé la lumière ultraviolette pour activer des médicaments antitumoraux à base de platine à petites molécules. Cependant, la lumière ultraviolette a une faible profondeur de pénétration et peut également endommager les cellules. Par conséquent, des expériences connexes n'ont pas encore été menées in vivo. Au contraire, "la lumière rouge ne nuit pas aux cellules normales. Et elle possède une profondeur de pénétration plus élevée à travers la peau pour atteindre la tumeur sous-cutanée, " Le Dr Zhu a expliqué, concernant son choix de feu rouge dans cette recherche.

Il a fallu environ 3 ans à l'équipe pour découvrir et étudier le phorbiplatine, qui est échafaudé sur la structure moléculaire de l'oxaliplatine, un médicament anti-tumoral de première intention largement utilisé dans le traitement de différents cancers, comme le cancer colorectal, cancer de l'estomac, et le cancer de l'ovaire. L'équipe a fonctionnalisé l'oxaliplatine avec du PPA, qui est un photosensibilisateur en thérapie photodynamique et très sensible à la lumière rouge, comme ligand photoactif pour obtenir le phorbiplatine. Sous irradiation avec une faible intensité de lumière rouge, Le PPA agit comme un "relais redox photo-induit" pour transférer les électrons des agents réducteurs vers le centre du platine (IV) afin de faciliter le processus de réduction, et comme résultat, libérant de l'oxaliplatine.

Citant les statistiques de la recherche, Le Dr Zhu a déclaré que seule une courte période d'irradiation déclencherait le mécanisme de photoréduction. En seulement 10 minutes, 81 % du phorbiplatine a été rapidement réduit en oxaliplatine et en PPA. Le phorbiplatine est activé de manière contrôlée par la lumière rouge de manière spatiale et temporelle et est prometteur pour minimiser les effets secondaires provenant d'une activation non spécifique.

Activité anti-tumorale significativement améliorée

L'équipe a également examiné la cytotoxicité du phorbiplatine pour différentes cellules tumorales. Ils ont découvert que les cellules cancéreuses de l'ovaire humaines sensibles au platine (A2780) traitées avec du phorbiplatine sous irradiation à la lumière rouge présentaient des fractions élevées de cellules mortes (68,0 %). Par rapport à l'oxaliplatine, le phorbiplatine a montré une capacité remarquable à tuer les cellules cancéreuses du sein humain (MCF-7) avec jusqu'à 1, Augmentation de 786 fois de la photocytotoxicité, et une augmentation de 974 fois des cellules cancéreuses de l'ovaire humaines résistantes au platine (A2780cisR).

De plus, le phorbiplatine avec irradiation a inhibé de manière significative la croissance tumorale chez la souris, avec 67 % de réduction du volume tumoral et 62 % de réduction du poids de la tumeur par rapport aux souris traitées par l'oxaliplatine, APP, et même un mélange d'oxaliplatine et de PPA. Le poids corporel des souris traitées au phorbiplatine n'a pas changé de manière significative, soulignant sa sécurité.

Le Dr Zhu a souligné que le phorbiplatine est cinétiquement stable dans l'obscurité. Dans leurs tests de toxicité, il a indiqué une faible toxicité pour les fibroblastes pulmonaires humains normaux (MRC-5) dans l'obscurité. Et pour les souris traitées au phorbiplatine sous irradiation, leurs organes comme le cœur, le foie, rate, les poumons et les reins étaient en bon état, confirmant davantage l'innocuité du phorbiplatine, alors qu'il y avait des lésions hépatiques chez les souris traitées directement avec le mélange d'oxaliplatine et de PPA sous irradiation.

Une fenêtre pour le développement de prodrogues photoactivables

Le Dr Zhu a suggéré que la propriété d'activation contrôlable et l'activité anti-tumorale supérieure du phorbiplatine contribuent de manière significative au développement de promédicaments anticancéreux photoactivables, en particulier les promédicaments du platine (IV) qui peuvent être activés par la lumière rouge, pour réduire les effets indésirables et vaincre la résistance aux médicaments de la chimiothérapie traditionnelle à base de platine. L'équipe travaillera sur une étude préclinique et effectuera davantage de tests de toxicité ainsi que des tests d'efficacité. Il croyait qu'en raison de l'amélioration de la structure moléculaire, "il est plus facile pour le phobriplatine de pénétrer dans la tumeur et de s'y accumuler, causant des dommages à l'ADN et éventuellement tuer la tumeur, " de manière à surmonter les problèmes de résistance aux médicaments.