Produits naturels, ou leurs dérivés proches, fabriquer certains de nos médicaments les plus puissants, parmi lesquels les macrocycles avec leurs grands systèmes cycliques riches en carbone sont une classe. La taille et la complexité des macrocycles ont rendu difficile l'émulation et la mise à profit du succès de la nature en laboratoire. En réalisant une synthèse moléculaire complexe de ces composés attachés à un brin d'ADN d'identification unique, les chimistes de l'Université de Bâle ont construit une riche collection de macrocycles ressemblant à des produits naturels qui peuvent être exploités pour de nouveaux médicaments, comme le rapportent les chercheurs dans la revue scientifique Angewandte Chemie .

L'évolution naturelle a créé une incroyable diversité de petites structures moléculaires qui perturbent les systèmes vivants et sont donc utilisées comme médicaments dans des applications médicinales. Bien que plusieurs dizaines de médicaments approuvés soient des structures macrocycliques, presque tous sont des produits naturels ou des dérivés proches.

Pour trouver de nouveaux composés phares dans la recherche sur les médicaments, d'énormes bibliothèques avec des structures diverses sont nécessaires - ou simplement, riches collections de molécules. Les chimistes médicinaux n'ont pas réussi à imiter l'approche de la nature pour les molécules macrocycliques bioactives et leurs longues synthèses ont empêché la création de grandes bibliothèques de criblage, qui sont essentiels pour identifier les pistes de médicaments.

Un défi pour la chimie de synthèse

Les chercheurs du département de chimie de l'Université de Bâle ont maintenant achevé une synthèse totale de plus d'un million de macrocycles qui incorporent des éléments structurels souvent observés dans les macrocycles naturels biologiquement actifs.

La synthèse est basée sur le principe du split-and-pool :Avant une étape de synthèse, toute la bibliothèque est divisée. Ensuite, chaque fraction est couplée à l'un des divers blocs de construction et les molécules nouvellement construites sont marquées avec une séquence d'ADN liée de manière covalente. Avant l'étape de synthèse suivante, toutes les fractions sont à nouveau regroupées.

Cela conduit à la combinaison croisée de tous les éléments de diversité. Chaque combinaison est associée à un code-barres ADN spécifique. Grâce à cette approche, tous les 1,4 million de membres de la bibliothèque regroupée pourraient être sélectionnés en une seule expérience. Le séquençage de l'ADN de nouvelle génération sur les bibliothèques sélectionnées pourrait ensuite identifier les macrocycles qui se lient aux protéines cibles.

Les macrocycles sont des médicaments improbables mais puissants

La plupart des médicaments à petites molécules sont des molécules hydrophobes ("hydrofuges") de faible poids moléculaire (moins de 500 daltons). À cause de ce, ces médicaments ont tendance à glisser sans problème à travers les membranes cellulaires, les exposant à la grande majorité des protéines liées à la maladie. Les macrocycles vont à l'encontre de cette tendance car ils sont souvent extrêmement volumineux (plus de 800 daltons) selon les normes de la chimie médicinale, et pourtant ils diffusent passivement à travers les membranes cellulaires.

Les chercheurs pensent que cette propriété particulière des macrocycles naturels découle de leur capacité à adapter leur structure spatiale (conformation) en fonction du milieu. Par conséquent, dans l'environnement en grande partie à base d'eau de la circulation sanguine et de l'intérieur des cellules, les macrocycles exposeraient leurs groupes plus compatibles avec l'eau (hydrophiles) pour rester solubles. Une fois la membrane cellulaire hydrophobe rencontrée, un changement de conformation pourrait permettre aux molécules d'exposer leur face hydrophobe, les rendant solubles dans les membranes et donc capables de diffusion passive.

Nouvelles candidatures possibles

Compte tenu de leurs propriétés uniques, les macrocycles sont manifestement sous-représentés en chimie médicinale. Ceci est largement dû au défi synthétique de créer une grande collection de macrocycles pour le criblage. À l'aide d'un brin d'ADN codant à barres, le groupe Gillingham a surmonté cet obstacle en développant une synthèse efficace en sept étapes d'une bibliothèque de macrocycles de type produit naturel, le tout regroupé dans une seule solution.

"Avec une grande collection diversifiée de macrocycles disponibles pour le criblage, une enquête plus riche en données sur les propriétés de ces molécules extraordinaires peut commencer", commente Dennis Gillingham. "Cela pourrait révéler de futures applications médicinales, cibles ou principes actifs.