Dans la course aux armements en cours avec les humains et leurs antibiotiques d'un côté, et les bactéries avec leur capacité à faire évoluer les défenses aux antibiotiques d'autre part, les humains ont enrôlé un nouvel allié, d'autres bactéries.

De nombreux antibiotiques courants, dont l'antibiotique le plus connu, pénicilline, sont basés autour d'une structure moléculaire connue sous le nom de cycle bêta-lactame. Ces médicaments, les antibiotiques bêta-lactamines bien nommés, interférer avec la capacité d'une bactérie à construire sa paroi cellulaire.

À mesure que les bactéries développent une résistance aux antibiotiques existants, les chercheurs et les sociétés pharmaceutiques travaillent à en créer de nouveaux. Cela signifie que beaucoup de travail est fait pour créer de nouveaux types de bêta-lactamines, et c'est là que le laboratoire de Frances Arnold entre en scène.

Les bêta-lactamines sont fabriquées en prenant une molécule en forme de chaîne et en la bouclant, un peu comme prendre une extrémité d'une ficelle et la nouer au milieu de la ficelle.

Le défi primordial est de contrôler précisément où le long de la molécule la réaction a lieu. Avec la chimie de synthèse traditionnelle, les chimistes doivent clouer des morceaux supplémentaires sur des molécules qu'ils veulent transformer en bêta-lactamines. Sans ces pièces supplémentaires, les nœuds finiront par se nouer à des endroits incohérents, résultant en quelques boucles qui sont grandes et d'autres qui sont petites. Ce n'est pas souhaitable pour quelqu'un qui essaie de fabriquer un lot cohérent d'antibiotiques. Mais l'ajout de ces pièces supplémentaires rend la synthèse plus compliquée car des étapes supplémentaires sont nécessaires pour les ajouter et encore plus d'étapes pour les supprimer une fois la boucle terminée.

L'étudiant diplômé Inha Cho et le chercheur postdoctoral Zhi-Jun Jia, tous deux du labo d'Arnold, ont développé quelque chose de plus simple en utilisant l'évolution dirigée, une technique développée par Arnold, le professeur Linus Pauling de génie chimique, Bio-ingénierie et biochimie, et directeur du Donna and Benjamin M. Rosen Bioengineering Center. En évolution dirigée, qu'Arnold a développé dans les années 1990 et pour lequel elle a reçu le prix Nobel de chimie 2018, les enzymes évoluent en laboratoire jusqu'à ce qu'elles se comportent de la manière souhaitée. Le code génétique d'une enzyme utile est transféré dans des bactéries comme Escherichia coli. Au fur et à mesure que les bactéries se développent, diviser, et vaquer à leurs occupations, ils produisent l'enzyme.

Dans ce cas, Cho et Jia ont pris une enzyme connue sous le nom de cytochrome P450, qui a été un bourreau de travail polyvalent dans le laboratoire Arnold, et l'a fait évoluer pour produire des bêta-lactamines. Deux autres versions d'enzymes ont également été créées pour construire d'autres tailles de cycle de lactames. Une version crée un gamma-lactame, une boucle de quatre atomes de carbone et un atome d'azote. Et l'autre version crée un delta-lactame, une boucle de cinq atomes de carbone et un atome d'azote.

"Nous développons de nouvelles enzymes dont l'activité est introuvable dans la nature, " dit Cho. " Les lactames peuvent être trouvés dans de nombreux médicaments différents, mais surtout dans les antibiotiques, et nous en avons toujours besoin de nouveaux."

Jia souligne que les enzymes qu'ils ont créées sont également incroyablement efficaces, avec chaque molécule d'enzyme capable de produire jusqu'à un million de molécules de bêta-lactame. "Ils représentent les enzymes les plus efficaces créées dans notre laboratoire, et sont prêts pour les applications industrielles, " dit Jia.

Le papier, intitulé "Site-selective enzymatic C-H amidation pour la synthèse de divers lactames" et co-écrit par Arnold, paraît dans le numéro du 10 mai de Science .