À l'intérieur d'un tube de verre étroit se trouve une substance qui peut nuire ou guérir, selon la façon dont vous l'utilisez. Il dégage une faible lueur bleue, signe de sa radioactivité. Alors que l'énergie et les particules subatomiques qu'il émet peuvent endommager les cellules humaines, ils peuvent également tuer certains de nos cancers les plus tenaces. Cette substance est l'actinium-225.

Heureusement, les scientifiques ont découvert comment exploiter la puissance de l'actinium-225 pour de bon. Ils peuvent l'attacher à des molécules qui ne peuvent se concentrer que sur les cellules cancéreuses. Dans les essais cliniques traitant des patients atteints d'un cancer de la prostate à un stade avancé, l'actinium-225 a éliminé le cancer en trois traitements.

"Il n'y a pas d'impact résiduel du cancer de la prostate. C'est remarquable, " a déclaré Kevin John, chercheur au Laboratoire national de Los Alamos (LANL) du ministère de l'Énergie (DOE). L'actinium-225 et les traitements qui en sont dérivés ont également été utilisés dans des essais précoces pour la leucémie, mélanome, et gliome.

Mais quelque chose s'est opposé à l'extension de ce traitement.

Depuis des décennies, un endroit au monde a produit la majorité de l'actinium-225 :le laboratoire national d'Oak Ridge (ORNL) du DOE. Même avec deux autres installations internationales contribuant des montants plus faibles, les trois combinés ne peuvent créer que suffisamment d'actinium-225 pour traiter moins de 100 patients par an. Ce n'est pas suffisant pour exécuter autre chose que le plus préliminaire des essais cliniques.

Pour remplir sa mission de produire des isotopes rares, Le programme Isotope du DOE Office of Science dirige les efforts pour trouver de nouvelles façons de produire de l'actinium-225. Grâce à l'effort de recherche en trois laboratoires du DOE Isotope Program pour fournir du 225Ac produit par accélérateur pour le projet de radiothérapie, ORNL, LANL, et le Brookhaven National Laboratory (BNL) du DOE ont développé un nouveau procédé extrêmement prometteur pour produire cet isotope.

S'appuyer sur un héritage de l'ère atomique

La production d'isotopes pour la recherche médicale et autre n'est pas une nouveauté pour le DOE. Les origines du programme Isotope remontent à 1946, dans le cadre des efforts du président Truman pour développer des applications pacifiques de l'énergie atomique. Depuis, la Commission de l'énergie atomique (prédécesseur du DOE) et le DOE fabriquent des isotopes à des fins de recherche et d'utilisation industrielle. Les défis uniques liés à la production d'isotopes rendent le DOE bien adapté à cette tâche.

Les isotopes sont différentes formes des éléments atomiques standard. Alors que toutes les formes d'un élément ont le même nombre de protons, les isotopes varient en nombre de neutrons. Certains isotopes sont stables, mais la plupart ne le sont pas. Les isotopes instables se désintègrent constamment, émettant des particules subatomiques sous forme de radioactivité. En libérant des particules, les isotopes se transforment en différents isotopes ou même en différents éléments. La complexité de la production et de la manipulation de ces isotopes radioactifs nécessite une expertise et des équipements spécialisés.

Le programme d'isotopes du DOE se concentre sur la fabrication et la distribution d'isotopes qui sont rares et très demandés, maintenir l'infrastructure pour le faire, et mener des recherches pour produire des isotopes. Elle fabrique des isotopes que les entreprises privées ne commercialisent pas.

Un combattant exceptionnel contre le cancer

La production d'actinium-225 fait entrer l'expertise des laboratoires nationaux dans un nouveau domaine.

L'actinium-225 est tellement prometteur car c'est un émetteur alpha. Les émetteurs alpha déchargent des particules alpha, qui sont deux protons et deux neutrons liés ensemble. Lorsque les particules alpha quittent un atome, ils déposent de l'énergie le long de leur court trajet. Cette énergie est si élevée qu'elle peut rompre les liaisons de l'ADN. Ces dommages peuvent détruire la capacité des cellules cancéreuses à se réparer et à se multiplier, tuant même des tumeurs.

"Les émetteurs alpha peuvent fonctionner dans les cas où rien d'autre ne fonctionne, " a déclaré Ekaterina (Kate) Dadachova, un chercheur du Collège de pharmacie et de nutrition de l'Université de la Saskatchewan qui a testé l'actinium-225 produit par le DOE.

Cependant, sans moyen de cibler les cellules cancéreuses, les émetteurs alpha seraient tout aussi nocifs pour les cellules saines. Les scientifiques attachent des émetteurs alpha à une protéine ou à un anticorps qui correspond exactement aux récepteurs des cellules cancéreuses, comme installer une serrure dans une clé. Par conséquent, l'émetteur alpha ne s'accumule que sur les cellules cancéreuses, où il émet ses particules destructrices sur une très courte distance.

"Si la molécule est conçue correctement et va à la cible elle-même, vous ne tuez que les cellules qui se trouvent autour de la cellule ciblée. Vous ne tuez pas les cellules saines, " dit Saed Mirzadeh, un chercheur de l'ORNL qui a commencé l'effort initial pour produire de l'actinium-225 à l'ORNL.

L'actinium-225 est unique parmi les émetteurs alpha car il n'a qu'une demi-vie de 10 jours. (La demi-vie d'un isotope est le temps qu'il faut pour se désintégrer à la moitié de sa quantité d'origine.) En moins de deux semaines, half of its atoms have turned into different isotopes. Neither too long nor too short, 10 days is just right for some cancer treatments. The relatively short half-life limits how much it accumulates in people's bodies. À la fois, it gives doctors enough time to prepare, administer, and wait for the drug to reach the cancer cells in patients' bodies before it acts.

Repurposing Isotopes for Medicine

While it took decades for medical researchers to figure out the chemistry of targeting cancer with actinium-225, the supply itself now holds research back. En 2013, the federal Food and Drug Administration (FDA) approved the first drug based on alpha emitters. If the FDA approves multiple drugs based on actinium-225 and its daughter isotope, bismuth-213, demand for actinium-225 could rise to more than 50, 000 millicuries (mCi, a unit of measurement for radioactive isotopes) a year. The current process can only create two to four percent of that amount annually.

"Having a short supply means that much less science gets done, " said David Scheinberg, a Sloan Kettering Institute researcher who is also an inventor of technology related to the use of actinium-225. (This technology has been licensed by the Sloan Kettering Institute at the Memorial Sloan Kettering Cancer Center to Actinium Pharmaceuticals, for which Scheinberg is a consultant.)

Part of this scarcity is because actinium is remarkably rare. Actinium-225 does not occur naturally at all.

Scientists only know about actinium-225's exceptional properties because of a quirk of history. Dans les années 1960, scientists at the DOE's Hanford Site produced uranium-233 as a fuel for nuclear weapons and reactors. They shipped some of the uranium-233 production targets to ORNL for processing. Those targets also contained thorium-229, which decays into actinium-225. En 1994, a team from ORNL led by Mirzadeh started extracting thorium-229 from the target material. They eventually established a thorium "cow, " from which they could regularly "milk" actinium-225. In August 1997, they made their first shipment of actinium-225 to the National Cancer Institute.

Actuellement, scientists at ORNL "milk" the thorium-229 cow six to eight times a year. They use a technique that separates out ions based on their charges. Malheureusement, the small amount of thorium-229 limits how much actinium-225 scientists can produce.

Accelerating Actinium-225 Research

Finalement, the Tri-Lab project team needed to look beyond ORNL's radioactive cow to produce more of this luminous substance.

"The route that looked the most promising was using high-energy accelerators to irradiate natural thorium, " said Cathy Cutler, the director of BNL's medical isotope research and production program.

Only a few accelerators in the country create high enough energy proton beams to generate actinium-225. BNL's Linear Accelerator and LANL's Neutron Science Center are two of them. While both mainly focus on other nuclear research, they create plenty of excess protons for producing isotopes.

The new actinium-225 production process starts with a target made of thorium that's the size of a hockey puck. Scientists place the target in the path of their beam, which shoots protons at about 40 percent the speed of light. As the protons from the beam hit thorium nuclei, they raise the energy of the protons and neutrons in the nuclei. The protons and neutrons that gain enough kinetic energy escape the thorium atom. En outre, some of the excited nuclei split in half. The process of expelling protons and neutrons as well as splitting transforms the thorium atoms into hundreds of different isotopes – of which actinium-225 is one.

After 10 days of proton bombardment, scientists remove the target. They let the target rest so that the short-lived radioisotopes can decay, reducing radioactivity. They then remove it from its initial packaging, analyze it, and repackage it for shipping.

Then it's off to ORNL. Scientists there receive the targets in special containers and transfer them to a "hot cell" that allows them to work with highly radioactive materials. They separate actinium-225 from the other materials using a similar technique to the one they use to produce "milk" from their thorium cow. They determine which isotopes are in the final product by measuring the isotopes' radioactivity and masses.

Trials and Tribulations

Figuring out this new process was far from easy.

D'abord, the team had to ensure the target would hold up under the barrage of protons. The beams are so strong they can melt thorium – which has a melting point above 3, 000 degrees F. Scientists also wanted to make it as easy as possible to separate the actinium-225 from the target later on.

"There's a lot of work that goes into designing that target. It's really not a simple task at all, " said Cutler.

Prochain, the Tri-Lab team needed to set the beamlines to the right parameters. The amount of energy in the beam determines which isotopes it produces. By modeling the process and then conducting trial-and-error tests, they determined settings that would produce as much actinium-225 as possible.

But only time and testing could resolve the biggest challenge. While sorting actinium out from the soup of other isotopes was difficult, the ORNL team could do it using fairly standard chemical practices. What they can't do is separate out the actinium-225 from its longer-lived counterpart actinium-227. When the team ships the final product to customers, it has about 0.3 percent actinium-227. With a half-life of years rather than days, it could potentially remain in patients' bodies and cause damage for far longer than actinium-225 does.

To understand the consequences of the actinium-227 contamination, the Tri-Lab team collaborated with medical researchers, including Dadachova, to test the final product. After analyzing the material for purity and testing it on mice, the researchers found no significant differences between the actinium-225 produced using the ORNL and the accelerator method. The amount of actinium-227 was so miniscule that it "doesn't make any difference, " said Dadachova.

Happily Ever After?

Having resolved many of the biggest issues, the Tri-Lab project team is in the midst of working out the new process's details. They estimate they can provide more than 20 times as much actinium-225 to medical researchers as they were able to originally. Those researchers are now investigating what dosages would maximize effectiveness while minimizing the drug's toxicity. À la fois, the national labs are pursuing upgrades to expand production to the level needed for a commercial drug. They're also working to make the entire process more efficient.

"Having a larger supply from the DOE is essential to expanding the trials to more and more centers, " said Scheinberg. With the Tri-Lab project ahead of schedule, it appears that the new production process for actinium-225 could lead to a better ending for more patients than ever before.