Les scientifiques de Scripps Research ont identifié un groupe de petites molécules qui empêchent les modifications structurelles des protéines qui sont à l'origine de l'amylose AL, une maladie évolutive et souvent mortelle.

Les petites molécules se lient aux protéines d'immunoglobulines, qui jouent un rôle essentiel dans le système immunitaire de l'organisme, puis stabilisent les sous-unités de la protéine appelées chaînes légères d'immunoglobuline. La liaison et la stabilisation des chaînes légères dans leur forme native les empêchent de se replier et de former les plaques toxiques trouvées chez les patients atteints d'amylose AL.

En marquant les chaînes légères avec des fluorophores et en couplant les changements de forme au clivage par la protéinase K, près d'un million de petites molécules ont été criblées pour leur capacité à prévenir les changements structurels associés à la maladie en utilisant la polarisation de fluorescence. En utilisant cette stratégie comme base pour un tamis à haut débit et divers contre-écrans distincts pour éliminer les artefacts, l'équipe a découvert plusieurs candidats-médicaments à petites molécules qui empêchaient les chaînes légères d'immunoglobulines de se replier et de s'agréger dans un tube à essai. L'approche, en cas de succès chez l'homme, pourrait changer le cours de la maladie.

« Parce que nous avons identifié le site de liaison des petites molécules de la chaîne légère des immunoglobulines conférant une stabilisation par cristallographie, nous pensons que ces résultats représentent un modèle pour la fabrication d'un médicament indispensable pour l'amylose AL, " dit le professeur de chimie de Scripps Research Jeffery Kelly, Doctorat., qui a dirigé la recherche. "Si nous pouvons bloquer l'agrégation des chaînes légères nouvellement sécrétées et les empêcher d'être dégradées en fragments sujets à l'agrégation, nous espérons ralentir voire stopper la progression de la maladie, en particulier pour les patients présentant une atteinte cardiaque."

L'amylose est une maladie rare et probablement sous-diagnostiquée qui prend de nombreuses formes. amylose AL, également appelée amylose des chaînes légères, est la deuxième maladie amyloïde systémique la plus fréquente, avec quelques 4, 500 nouveaux cas chaque année aux États-Unis

Les plasmocytes des personnes atteintes d'amylose AL produisent un composant d'anticorps appelés chaînes légères d'immunoglobulines, souvent au lieu d'anticorps, à la suite d'un cancer des plasmocytes. Les chaînes légères se replient mal et/ou s'agglutinent en petites fibres toxiques pour les organes. Heures supplémentaires, ces dépôts dits amyloïdes interfèrent progressivement avec le bon fonctionnement du cœur, reins, foie et d'autres parties du corps.

Gareth Morgan de Scripps Research, Doctorat., auteur principal de l'étude, souligne que les patients atteints d'AL avec atteinte d'organes, particulièrement atteinte cardiaque, sont souvent trop malades pour tolérer la chimiothérapie. L'espoir est que les stabilisateurs cinétiques des chaînes légères d'immunoglobulines pourront servir de premier traitement pour ces patients afin qu'ils puissent finalement tolérer la chimiothérapie.

Les découvertes de l'équipe Scripps Research apparaissent dans le Actes de l'Académie nationale des sciences . En plus de décrire leur approche de stabilisation cinétique pour le traitement de l'amylose AL, les chercheurs disent qu'ils envisagent une méthode simple pour identifier les patients qui seraient les plus susceptibles de bénéficier du traitement.

Kelly dit que le mécanisme médicamenteux identifié par l'équipe est analogue à un autre médicament également originaire de Scripps Research :Tafamidis, qui stabilise la protéine transthyrétine pour traiter la maladie amyloïde systémique la plus courante qui affecte le cœur ou d'autres organes. Kelly a inventé le tafamidis avec Evan Powers, Doctorat., pour traiter les amyloses à transthyrétine. Aujourd'hui propriété de Pfizer, tafamidis est approuvé en Europe sous le nom de Vyndaqel et a récemment été soumis à la FDA pour approbation aux États-Unis.

Nicolas Yan, un étudiant diplômé et co-premier auteur de l'étude, développe maintenant des stabilisateurs cinétiques de chaîne légère d'immunoglobulines plus puissants et plus sélectifs avec des propriétés similaires à des médicaments à utiliser chez l'homme, études menées en collaboration avec Reji Nair, Doctorat., un post-doctorant, également en collaboration avec d'autres à Scripps Research.