Des scientifiques de la Harvard Medical School et du Dana-Farber Cancer Institute ont mis au point une méthode qui exploite la nature multicible d'un inhibiteur chimique pour identifier les vulnérabilités au sein des cellules cancéreuses.
Lorsque les voies de signalisation dans les cellules sont déclenchées, les protéines s'activent par une réaction en chaîne, comme une rangée de dominos qui culbutent, jusqu'à ce que la protéine finale influence certaines fonctions cellulaires. Dans certaines tumeurs, plusieurs voies de signalisation entraînent la croissance et la survie des cellules. Cette redondance signifie que si une voie cesse son activité, un autre pourrait continuer à conduire un comportement cancéreux. Ainsi, des médicaments capables d'arrêter plusieurs voies en même temps pourraient être avantageux.
De nombreux médicaments anticancéreux, y compris certains inhibiteurs de kinases cliniquement approuvés, ont été conçus à l'origine pour bloquer la fonction de molécules spécifiques, mais on sait maintenant que leurs avantages pourraient ne pas toujours provenir de l'inhibition de cibles uniques.
"Beaucoup de ces inhibiteurs covalents sont en fait dans une certaine mesure polypharmacologiques dans leur action et ils peuvent cibler plusieurs choses, " dit Nathanaël Gray, professeur de chimie biologique et de pharmacologie moléculaire à la Harvard Medical School et au Dana Farber Cancer Institute de Boston, Massachusetts. "Ils sont annoncés comme travaillant sur une seule cible, mais les gens sur le terrain savent que plusieurs autres cibles y contribuent."
Dans une étude publiée dans le Journal de chimie biologique , une équipe de chercheurs dirigée par Gray a identifié des molécules clés qui soutiennent la survie d'un type spécifique de cellules cancéreuses du poumon. En analysant la réponse de ces cellules à un inhibiteur de kinase tueur de cancer avec de nombreuses cibles, ils ont pu montrer que les effets anticancéreux étaient probablement provoqués par l'inhibition simultanée de molécules spécifiques dans deux voies de signalisation. Cette approche de la découverte de cibles médicamenteuses pourrait être utile pour concevoir des médicaments qui attaquent sélectivement plusieurs protéines, ce qui est bénéfique pour la gestion de certaines tumeurs.
Bien que les inhibiteurs de kinase atteignent plusieurs cibles, la plupart n'ont pas été conçus pour le faire, ce qui signifie qu'ils pourraient se lier inutilement aux molécules et entraîner des effets indésirables. Et parce qu'il n'a pas été clair quelles combinaisons d'objectifs auraient les effets les plus souhaitables, il a été difficile pour les chercheurs de concevoir à dessein des médicaments multicibles contre le cancer, dit Gray.
Pour permettre une meilleure conception des médicaments, Gray a cherché à découvrir lequel des nombreux boutons poussés par ces inhibiteurs active leurs effets anticancéreux. Dans une étude qui sera publiée plus tard cette année, Gray et son laboratoire ont étudié l'inhibiteur de kinase SM1-71 et, en utilisant une suite de techniques protéomiques chimiques et cellulaires, a montré qu'il se lie en fait à des dizaines de kinases, dont certains sont impliqués dans des voies de signalisation critiques qui soutiennent la survie et la croissance des cellules.
"C'était un peu comme un bâton de dynamite et pouvait vraiment toucher de nombreuses cibles différentes, " dit Gray.
Dans l'étude publiée dans JBC, les chercheurs ont exposé différents types de cellules cancéreuses au SM1-71 et ont découvert que le médicament était hautement toxique pour une lignée spécifique de cellules cancéreuses du poumon avec la protéine KRAS mutée, ce qui est courant dans certaines tumeurs et conduit à une activation constante des voies de signalisation qui stimulent la croissance cellulaire. La capacité de l'inhibiteur à tuer ces cellules malgré cette mutation suggérait que des cibles dans plusieurs voies étaient atteintes, dit Gray.
Pour trouver quelles interactions inhibitrices freinaient l'activité du cancer, les chercheurs ont d'abord identifié quelles kinases dans leur liste précédemment générée de cibles SM1-71 étaient connues pour être des protéines de signalisation clés pour la croissance et la survie des cellules. Ils ont ensuite restreint ces candidats avec le buvardage occidental, qui a montré si l'une de ces protéines des cellules cancéreuses était réellement inhibée, et a vu que les protéines dans deux voies critiques étaient en effet bloquées.
Les auteurs ont ensuite appliqué divers inhibiteurs de kinases utilisés en recherche et en clinique pour voir si l'inhibition spécifique de toute combinaison de ces protéines reproduirait les effets que SM1-71 avait sur les cellules cancéreuses. À la fin, l'inhibition simultanée des protéines MEK1/2 et IGF1R/INSR a démontré des effets similaires, suggérant que ce sont des cibles cruciales dans cette lignée de cancer du poumon, dit Gray.
SM1-71 lui-même ne serait probablement pas viable chez l'homme car il se lie à trop de protéines et peut entraîner des dommages collatéraux, dit Gray. Mais découvrir ses cibles les plus importantes dans des voies spécifiques pourrait aider à la conception de futurs médicaments capables d'arrêter plusieurs voies de signalisation dans les tumeurs.
"La prochaine étape serait d'essayer de préserver l'efficacité des cibles de conduite tout en se débarrassant des cibles qui peuvent contribuer à la toxicologie, " dit Gray.
