Le fonctionnement interne complexe des cellules, de leur architecture à leur signalisation, sous-tend une grande partie de la vie organique multicellulaire. Comment sont-ils construits ? Comment leurs protéines interagissent-elles ? Et surtout, Comment la compréhension de ces fonctions peut-elle améliorer notre connaissance des résultats biologiques tels que la maladie ?

Les professeurs distingués Karolin Luger et Natalie Ahn de l'Université du Colorado à Boulder ont étudié des questions comme celles-ci pendant des décennies. L'année dernière, tous deux ont été élus à l'Académie nationale des sciences, l'une des distinctions les plus prestigieuses qu'un scientifique puisse recevoir. Le duo sera officiellement intronisé samedi, 27 avril lors de la réunion annuelle de l'organisation.

"C'est un grand honneur parce que cela vient des pairs, " dit Luger, le président doté du département de biochimie de CU Boulder et un chercheur du Howard Hughes Medical Institute. "C'est avant tout une belle reconnaissance du travail collectif de tous les anciens et actuels étudiants, post-doctorants et techniciens qui ont contribué à cette recherche."

Comme un archéologue reconstituant les origines de structures anciennes, Luger et ses étudiants examinent les éléments constitutifs fondamentaux des processus génomiques et démêlent leur machinerie cellulaire.

Luger a commencé sa carrière avec un intérêt pour la cristallographie aux rayons X, une technique utilisée pour discerner les structures moléculaires 3-D. Finalement, son attention s'est déplacée vers la chromatine, le matériel qui contient l'ADN, ARN et protéines réunis dans un boîtier compact au sein de cellules eucaryotes. Pas plus tard qu'à la fin des années 1980, avant l'avènement du projet du génome humain, la chromatine était considérée comme sans importance, similaire au matériau d'emballage qui ne sert qu'à contenir des objets plus précieux à l'intérieur.

"C'était une mentalité binaire à l'époque, mais il s'est avéré que c'était beaucoup plus compliqué, avec beaucoup de variation entre les cellules individuelles, " dit Luger. " L'emballage, pour ainsi dire, a des implications très importantes sur la façon dont les types de cellules se différencient.

Imaginez un espace rempli de cartons étiquetés remplis de livres, elle dit. En lisant les étiquettes sur les boîtes, les humains peuvent discerner les boîtes dont ils auront bientôt besoin et celles qu'ils peuvent ranger en toute sécurité. La chromatine fonctionne de la même manière :un ovule fécondé a besoin de tout, de toutes les informations génomiques qu'il peut obtenir, alors qu'une cellule plus mature, comme une cellule hépatique, peut lire l'emballage et savoir ce qu'il peut ignorer en toute sécurité.

Les premiers progrès de la microscopie électronique ont révélé la structure élégante de la chromatine, qui apparaît comme "perles sur une chaîne, " parsemé de nucléosomes. Luger a ensuite déterminé la structure des nucléosomes à une résolution proche de l'atome, révélant la structure de l'ADN dans tous les organismes multicellulaires

Plus récemment, Luger a examiné comment et pourquoi de nombreux organismes multicellulaires - humains, Levure, arbres - tous plient leur ADN en utilisant les mêmes mécanismes moléculaires. En 2017, son laboratoire et ses collaborateurs ont identifié les microbes Archaea (qui précèdent les organismes multicellulaires de 3 milliards d'années) comme les « inventeurs » probables du repliement du génome et de la structure des nucléosomes que nous observons encore aujourd'hui.

« Je suis toujours intéressé par la façon dont ces structures sont nées, " a-t-elle dit à propos de la découverte évolutive. " C'est beaucoup de travail pour plier l'ADN, et Archaea avait développé un système astucieux pour le faire, qui a ensuite été approprié et affiné par les premiers organismes eucaryotes."

Luger remercie ses étudiants et chercheurs post-doctoraux pour leur travail minutieux sur ces sujets de recherche, ajoutant qu'elle recrute délibérément dans des domaines différents tels que la physique, la biologie cellulaire et la chimie afin de cultiver la résolution de problèmes interdisciplinaire.

"Les étudiants arrivent avec de nouvelles idées pour tout et m'aident à voir un problème scientifique sous tous les angles, " dit-elle. " Il faut se laisser défier. "

Ahn est arrivé à CU Boulder il y a plus de 25 ans, apporter une expertise dans le domaine de la transduction du signal, qui implique des processus enzymatiques qui permettent aux cellules de répondre à des signaux externes. Ahn a été le premier à décrire l'enzyme connue sous le nom de protéine kinase kinase activée par un mitogène (MAP2K), maintenant connu pour être un point d'activation crucial dans certains types de cancer, en particulier le mélanome. En arrivant à CU Boulder, elle et son nouveau laboratoire ont prouvé que l'activation aberrante de MAP2K provoque le cancer, faisant de cette enzyme une cible viable pour une intervention thérapeutique.

L'omniprésence de MAP2K dans toutes les cellules, qu'elles soient saines ou malades, a conduit au scepticisme initial quant au fait qu'il pourrait s'agir d'une cible médicamenteuse utile, Ahn a dit, mais plusieurs traitements anticancéreux axés sur MAP2K ont par la suite été approuvés par la FDA pour une utilisation clinique.

"Beaucoup pensaient qu'ils ne deviendraient jamais des cibles médicamenteuses car il pourrait y avoir trop d'effets secondaires, " Ahn a dit. " Mais il s'est avéré que, remarquablement, les médicaments sont en fait très bien tolérés, encore plus que la chimiothérapie."

Ahn a également été un pionnier dans le domaine de la protéomique, qui détermine la chimie des protéines en "pesant" des molécules à l'aide d'une technologie appelée spectrométrie de masse. Elle a été l'une des premières chercheuses à adopter les technologies protéomiques, et les utiliser pour étudier la transduction du signal. La protéomique est maintenant largement appliquée dans tous les aspects des biosciences.

Pour Ahn, son élection à la NAS a été une agréable surprise, l'aboutissement d'une longue carrière en recherche fondamentale qui a ouvert des voies prometteuses pour des découvertes cliniques.

"Je n'arrive pas à y croire, mais je suis reconnaissant et assez chanceux d'avoir de très grands scientifiques comme collègues, " Ahn a déclaré. "L'université m'a donné l'espace pour être créatif dans mes recherches."

La double reconnaissance NAS témoigne également de la force cumulative de la discipline de biochimie de CU Boulder, qui est récemment devenu un département académique autonome au Collège des Arts et des Sciences.

"Abraham Lincoln founded the National Academy of Sciences to give trustworthy scientific advice to the President, " said Distinguished Professor Thomas Cech, CU Boulder's first Nobel laureate and the director of the BioFrontiers Institute. "Being elected to the NAS is a rare honor, and in a typical year zero or one scientist might be elected from the entire state of Colorado. So for a single department to have two of its faculty elected in the same year is therefore rare and it's worthy of celebration!"

"This is an amazing department with a strong teaching mission, " Luger said. "We always have undergraduates participating in the labs who bring a lot of excitement and energy. There is tremendous opportunity here."