Les chercheurs ont lancé une bibliothèque d'amarrage virtuelle ultra-large qui devrait atteindre plus d'un milliard de molécules d'ici l'année prochaine. Il multipliera par 1000 le nombre de ces composés « à la demande » facilement disponibles pour les scientifiques pour la biologie chimique et la découverte de médicaments. Plus la bibliothèque est grande, meilleures sont ses chances d'éliminer les molécules "leurres" inactives qui pourraient autrement conduire les chercheurs dans des impasses. Le projet est financé par les National Institutes of Health.

« Pour améliorer les médicaments pour les maladies mentales, nous devons cribler un grand nombre de molécules potentiellement thérapeutiques, " a expliqué Joshua A. Gordon, MARYLAND., Doctorat., directeur de l'Institut national de la santé mentale des NIH (NIMH), qui a cofinancé la recherche. "La modélisation informatique impartiale nous permet de faire cela dans un ordinateur, accélérer considérablement le processus de découverte de nouveaux traitements. Il permet aux chercheurs de "voir" virtuellement une molécule s'arrimer à sa protéine réceptrice - comme un navire dans son poste d'amarrage ou une clé dans son écluse - et de prédire ses propriétés pharmacologiques, en fonction de la façon dont les structures moléculaires sont prédites pour interagir. Seules les molécules candidates relativement peu nombreuses qui correspondent le mieux au profil cible sur l'ordinateur doivent être physiquement fabriquées et testées dans un laboratoire humide."

Bryan Roth, MARYLAND., Doctorat., de l'Université de Caroline du Nord (UNC) Chapel Hill, Brian Shoichet, Doctorat., et John Irwin, Doctorat., de l'Université de Californie à San Francisco, et collègues, rapport sur leurs conclusions le 6 février 2019 dans la revue La nature . L'étude a été soutenue, en partie, par des subventions du NIMH, Institut national des sciences médicales générales (NIGMS), le fonds commun des NIH, et Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (NINDS).

Le programme Illuminating the Druggable Genome (IDG) du NIH Common Fund, lancé en 2014 pour catalyser la recherche sur des protéines actuellement sous-étudiées et des cibles potentielles d'intervention thérapeutique, a financé l'expansion de la bibliothèque d'accueil.

Au cours des dernières années, Roth, Shoichet, et ses collègues ont utilisé leur approche d'amarrage virtuelle basée sur la structure pour découvrir les secrets moléculaires d'un médicament antipsychotique et du LSD ancrés dans leurs récepteurs cibles respectifs et pour créer un analgésique de conception qui cible sélectivement les circuits analgésiques cérébraux sans les effets secondaires de la morphine.

Un nombre impressionnant de molécules potentielles de type médicament sont connues pour exister. Encore, des centaines de millions à des milliards de molécules diverses sont restées inaccessibles en raison des limitations des méthodes existantes utilisées pour compiler les bibliothèques moléculaires, disent les chercheurs. Par exemple, leur technique d'amarrage virtuelle basée sur la structure, en promettant, risque de trouver de nombreux faux positifs ou "leurres - les défauts du modèle permettent à des molécules qui semblent plausibles mais qui se révèlent biologiquement inactives".

Pour surmonter ce défi, les chercheurs se sont concentrés sur des molécules résultant de 130 réactions chimiques bien caractérisées utilisant 70, 000 blocs de construction chimiques différents. Des simulations informatiques avec ces molécules ont montré qu'à mesure que la taille d'une bibliothèque augmentait, le rapport des « vrais actifs » aux leurres a augmenté, tout comme la puissance statistique d'une étude augmente avec un échantillon plus grand.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont examiné l'amarrage basé sur la structure de 138 millions de molécules avec le récepteur D4, une protéine clé qui médie les actions de la dopamine, un messager chimique du cerveau, ou l'enzyme AmpC, qui confère une résistance à certains antibiotiques et s'est avérée difficile à bloquer.

"Le récepteur D4 présente un intérêt particulier pour le NIMH en raison de son rôle dans la cognition et d'autres fonctions exécutives du cortex préfrontal du cerveau qui sont souvent perturbées dans les maladies mentales, " a déclaré Laurie Nadler, Doctorat., de la Division des neurosciences et des sciences comportementales fondamentales du NIMH, agent de programme pour la subvention à l'appui de l'étude sur les récepteurs D4.

Les chercheurs ont ensuite synthétisé et testé, dans un laboratoire, les 549 molécules les plus amarrées virtuellement le mieux au récepteur D4 et les 44 molécules qui se sont le mieux amarrées à l'enzyme. Ces études ont révélé plusieurs nouvelles molécules de type médicament qui se lient uniquement au récepteur D4 (et non aux récepteurs étroitement liés de la dopamine D2 ou D3) et ont activé ou désactivé le récepteur. En outre, une molécule (4163) a émergé comme le liant le plus puissant d'AmpC jamais. Le rang d'amarrage d'une molécule virtuelle a prédit sa probabilité réelle de liaison au récepteur de la dopamine D4 dans un test de laboratoire.

La découverte de molécules nouvelles et puissantes pour les deux cibles a également confirmé que les bibliothèques ultra-larges contiennent des molécules mieux adaptées à une structure de récepteur donnée que les bibliothèques plus petites et que l'amarrage virtuel peut reconnaître les molécules et prédire le nombre total de composés actifs attendus dans une bibliothèque.

"Cette nouvelle étude illustre le potentiel du criblage informatique impartial et de l'amarrage moléculaire pour découvrir de nouvelles molécules outils et agents thérapeutiques potentiels, fournir une voie rapide et robuste qui mènera directement à de nouveaux traitements médicamenteux pour les maladies mentales, " a ajouté Gordon.