Pour illustrer le mimétisme fonctionnel découvert dans les anticorps contre les coronavirus du SRAS, un mime tient dans sa main le SARS-CoV S lié au récepteur ACE2 (sarcelle). Son reflet montre un SARS-CoV S lié au fragment d'anticorps neutralisant S230 (violet). Les coronavirus qui provoquent une pneumonie atypique mortelle dans le monde pénètrent dans les cellules cibles par fusion membranaire lors de la liaison de la glycoprotéine virale (S) à un récepteur hôte. Au 31 janvier 2019, édition de Cell, une équipe de recherche dirigée par Alexandra Walls, Xiaoli Xiong, et David Veesler de la faculté de médecine de l'Université de Washington dévoile les mécanismes de neutralisation du SRAS-CoV et du MERS-CoV par deux anticorps monoclonaux humains isolés de personnes qui se sont remises de leurs infections. L'étude montre que l'anticorps SARS-CoV S230 récapitule l'action du récepteur de l'hôte (enzyme de conversion de l'angiotensine 2) en favorisant les changements de conformation fusogènes de la glycoprotéine S. Crédit :Jon Klein
Des études d'anticorps monoclonaux humains isolés de survivants du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) induit par le coronavirus ou du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) dévoilent des tactiques de défense immunitaire surprenantes contre les virus mortels. Les informations atomiques et moléculaires sur le fonctionnement des anticorps très puissants peuvent fournir des informations pour prévenir ces infections pulmonaires graves et parfois mortelles.
Actuellement, aucun vaccin ou traitement spécifique n'est disponible pour aucun des six coronavirus pouvant infecter l'homme. Certains de ces coronavirus ne provoquent que des symptômes de type rhume, mais d'autres provoquent des pneumonies mortelles. Les épidémies mortelles passées dans plusieurs pays laissent présager la possibilité de pandémies provoquées par les coronavirus.
En outre, surveillance génétique des coronavirus chez les chauves-souris, et le fait que le coronavirus MERS circule naturellement chez les dromadaires, suggèrent que les épidémies précédentes peuvent ne pas être des incidences inhabituelles. La barrière des espèces animales/humaines est susceptible d'être à nouveau franchie et de conduire à l'avenir à de nouveaux coronavirus émergents.
Dans le cadre d'actions d'anticipation et de préparation, des groupes de recherche sur les maladies infectieuses tentent de développer un arsenal anti-coronavirus. Une équipe internationale dirigée par des scientifiques de l'UW Medicine fait partie de celles qui tentent de comprendre comment les coronavirus du SRAS et du MERS infectent les humains, et comment leur présence provoque une réponse du système immunitaire. Le groupe de recherche s'intéresse particulièrement à la façon dont les anticorps neutralisants ciblent la machinerie d'invasion cellulaire du coronavirus.
Leurs découvertes les plus récentes figurent dans l'édition en ligne du 31 janvier de Cellule . Les premiers auteurs sont Alexandra Walls et Xiaoli Xiong, et l'auteur principal et principal est David Veesler, tous du département de biochimie de la faculté de médecine de l'Université de Washington.
Les coronavirus ont des pointes de surface multifonctionnelles qui reconnaissent et se fixent aux récepteurs à la surface d'une cellule hôte. Ils fusionnent ensuite le virus et les membranes cellulaires. Ils utilisent ces glycoprotéines de pointe trimériques comme outil de rodage moléculaire.
La glycoprotéine de pointe décore de manière dense la surface des coronavirus. Les nombreuses projections ressemblent à des bavures sur une gousse. Les pointes sont la clé de l’infectiosité et de la pathogénicité du coronavirus. Ils sont la cible des anticorps neutralisants et le principal objectif de la conception de vaccins sous-unitaires.
Des études antérieures dans le laboratoire Veesler de l'UW Medicine ont examiné les états structurels qui se produisent dans le pic de coronavirus avant et après la réaction de fusion membranaire. Les chercheurs ont constaté d'importants changements de conformation dans la glycoprotéine de pointe. Détails sur l'activation de la cascade de fusion membranaire, cependant, resté flou.
En utilisant la cryomicroscopie électronique et d'autres technologies puissantes, les chercheurs ont compris comment les anticorps monoclonaux neutralisants des survivants du SRAS et du MERS inhibent les virus au niveau moléculaire. Leurs découvertes ont également aidé à élucider la nature inhabituelle de l'activation de la fusion membranaire des coronavirus.
Les chercheurs ont découvert que les anticorps contre le coronavirus du SRAS et du MERS empêchaient les pointes de virus d'interagir avec les récepteurs de la membrane de la cellule hôte.
L'anticorps contre le coronavirus du SRAS a également fait quelque chose d'inattendu :il a imité fonctionnellement la fixation du récepteur et a induit le pic à subir des changements de conformation conduisant à la fusion membranaire. Ce déclencheur semble être entraîné par un mécanisme de cliquet moléculaire.
"La découverte est un exemple sans précédent de mimétisme fonctionnel, " les chercheurs ont noté, "par lequel un anticorps active la fusion membranaire en récapitulant l'action du récepteur."
Cette étude a utilisé l'imagerie moléculaire pour caractériser les structures des glycoprotéines de pointe du coronavirus du SRAS et du MERS dans un complexe avec leurs anticorps respectifs.
Les chercheurs ont également fourni un plan des glucides qui recouvrent les glycoprotéines de pointe, dans le contexte de virus entiers. Les coronavirus utilisent cette stratégie pour masquer la partie vulnérable de leur appareil de fusion pour y limiter l'accès des anticorps et l'exposer uniquement pour effectuer la reconnaissance et l'infection des cellules hôtes.
