Une équipe de chercheurs a résolu une énigme de 20 ans sur le déroulement d'une étape cruciale de la biosynthèse des antibiotiques de « dernier recours ».

Dans deux articles récents publiés dans des revues prestigieuses, les chercheurs, dirigé par Max Cryle, professeur agrégé du Monash Biomedicine Discovery Institute, ont ouvert la voie à une refonte potentielle des antibiotiques en modifiant l'assemblage peptidique impliqué. Ce travail est lié par une machinerie enzymatique commune qui a un grand potentiel pour produire des molécules bioactives très complexes.

Dans une étude publiée aujourd'hui dans la revue Actes de l'Académie nationale des sciences ( PNAS ), l'équipe de chercheurs de Monash BDI a caractérisé pour la première fois de manière structurelle le domaine de formation de liaison peptidique dans l'enzyme « Ebony ». L'ébène, qui est lié aux machines qui produisent des antibiotiques peptidiques chez les bactéries, joue un rôle central dans la régulation des neurotransmetteurs dopamine et histamine dans Drosophile . La suppression de l'ébène affecte la pigmentation externe, mais s'est également avérée altérer des fonctions importantes telles que la vision et la régulation circadienne.

L'étude devrait susciter un large intérêt dans la communauté scientifique de la part des scientifiques qui étudient la structure et la fonction des protéines, bioingénieurs et chercheurs intéressés par les mécanismes de régulation des neurotransmetteurs.

"L'ébène est un exemple rare de peptide synthétase non ribosomique (NRPS) d'un eucaryote supérieur, " Le professeur agrégé Cryle a déclaré :qui est également membre de l'EMBL Australie et du Centre d'excellence de l'ARC en imagerie moléculaire avancée.

"Nous avons montré qu'il contient de nouveaux types de domaine de condensation pour un NRPS et expliqué la structure, fonction et relation de cette enzyme pour la première fois, " il a dit.

"L'ébène aide à modérer l'activité des neurotransmetteurs potentiels en les inactivant très rapidement en cas de besoin, et est également capable de se comporter différemment avec différents neurotransmetteurs d'une manière dépendante des tissus."

Bien que ce domaine semble confiné à Drosophile , des exemples d'enzymes liées à l'ébène ont été identifiés chez les plantes et les vertébrés, il a dit.

"Au-delà de l'intérêt pour la signalisation neuronale, ce système pourrait être utilisé comme un exemple intéressant de prise d'une enzyme eucaryote et de son exploitation dans un système bactérien pour fabriquer de nouveaux composés bioactifs. »

La vitesse à laquelle ce processus fonctionne est d'environ 60, 000 fois plus rapide que celle utilisée chez les bactéries dans l'étude complémentaire sur les domaines de condensation à base de peptides, où la spécificité est plus importante que la vitesse.

L'équipe a publié ses résultats sur la biosynthèse antibiotique glycopeptidique de la vancomycine et des antibiotiques de type teicoplanine dans le journal Sciences chimiques à la fin de l'année dernière.

Il a cherché à concilier deux hypothèses contradictoires sur le processus qui avaient été précédemment générées sur la base d'approches différentes - in vitro et in vivo.

"Ces antibiotiques peptidiques sont utilisés en clinique, il est donc important de comprendre comment ils sont fabriqués, " a déclaré le professeur agrégé Cryle.

« C'est une condition préalable à la réingénierie des machines de biosynthèse pour en fabriquer de nouvelles, " il a dit.

L'équipe du professeur agrégé Cryle a collaboré avec les scientifiques allemands qui se sont concentrés sur les approches in vivo, et a constaté que les différentes approches utilisées examinaient la machinerie biosynthétique fonctionnant à des rythmes différents, et donc affectant les résultats de chaque expérience.

"Ces résultats montrent à quel point le moment de l'assemblage des peptides est essentiel à la production efficace de ces antibiotiques, et établit des lignes directrices pour la réingénierie des efforts visant à produire de nouveaux, antibiotiques efficaces, " il a dit.

"C'est très important étant donné l'augmentation de la résistance aux antibiotiques, qui est maintenant reconnu comme un problème grave. »

Ces deux études ont amélioré notre compréhension de la façon dont la machinerie enzymatique qui produit de nombreux peptides bioactifs importants assure la sélectivité exquise naturellement trouvée dans de telles chaînes de montage.

Plus important, il montre comment de telles machines peuvent être efficacement repensées pour produire de nouvelles, composés plus efficaces. De nombreux antibiotiques cliniques importants sont produits par ces machines. Avec la menace de la résistance aux antimicrobiens qui se profile de plus en plus, il n'a jamais été aussi nécessaire de pouvoir modifier ces processus de biosynthèse pour générer de nouveaux, composés hautement actifs pour contrôler l'infection. Ces deux études constituent des étapes importantes sur la voie de cet objectif.