Dans les années récentes, les scientifiques ont conçu des bactéries avec des codes génétiques étendus qui produisent des protéines fabriquées à partir d'un plus large éventail de blocs de construction moléculaires, ouvrant un front prometteur dans l'ingénierie des protéines.

Maintenant, Les scientifiques de Scripps Research ont montré que de telles bactéries synthétiques peuvent développer des protéines en laboratoire avec des propriétés améliorées en utilisant des mécanismes qui pourraient ne pas être possibles avec les 20 blocs de construction d'acides aminés de la nature.

Exposer des bactéries avec un code génétique artificiellement étendu à des températures auxquelles elles ne peuvent normalement pas se développer, les chercheurs ont découvert que certaines des bactéries ont développé de nouvelles protéines résistantes à la chaleur qui restent stables à des températures où elles seraient généralement inactivées. Les chercheurs ont rapporté leurs découvertes dans le Journal de l'American Chemical Society ( JACS ).

Pratiquement tous les organismes sur terre utilisent les mêmes 20 acides aminés que les éléments constitutifs pour fabriquer des protéines, les grosses molécules qui exécutent la majorité des fonctions cellulaires. Peter Schultz, Doctorat., l'auteur principal de la JACS papier et président-directeur général de Scripps Research, a lancé une méthode pour reprogrammer la propre machinerie de biosynthèse des protéines de la cellule pour ajouter de nouveaux acides aminés aux protéines, appelés acides aminés non canoniques (ncAAs), avec des structures chimiques et des propriétés que l'on ne trouve pas dans les 20 acides aminés communs.

Ce code génétique étendu a été utilisé dans le passé pour concevoir de manière rationnelle des protéines dotées de nouvelles propriétés à utiliser comme outils pour étudier le fonctionnement des protéines dans les cellules et comme nouveaux médicaments de précision contre le cancer. Les chercheurs ont maintenant demandé si les bactéries synthétiques avec des codes génétiques étendus avaient un avantage évolutif par rapport à celles qui sont limitées à 20 blocs de construction. Un code de 21 acides aminés est-il meilleur qu'un code de 20 acides aminés du point de vue de la forme physique évolutive ?

« Depuis que nous avons élargi la gamme d'acides aminés qui peuvent être incorporés dans les protéines, beaucoup de travail a été consacré à l'utilisation de ces systèmes pour concevoir des molécules aux propriétés nouvelles ou améliorées, " dit Schultz. " Ici, nous avons montré que la combinaison d'un code génétique étendu avec une évolution en laboratoire peut créer des protéines avec des propriétés améliorées qui peuvent ne pas être facilement réalisables avec l'ensemble plus limité de la nature."

Les scientifiques ont commencé par peaufiner le génome de E. coli afin que les bactéries puissent produire la protéine homosérine o-succinyltransférase (metA) en utilisant un code de 21 acides aminés au lieu du code commun de 20 acides aminés. Une enzyme métabolique importante, metA dicte la température maximale à laquelle E. coli peut prospérer. Au dessus de cette température, metA commence à s'inactiver et les bactéries meurent. Les chercheurs ont ensuite fabriqué des mutants de metA, dans lequel presque n'importe quel acide aminé dans la protéine naturelle pourrait être remplacé par un 21ème acide aminé non canonique.

À ce point, ils laissent la sélection naturelle - le mécanisme central de l'évolution - opérer sa magie. En chauffant les bactéries à 44 degrés Celsius, une température à laquelle la protéine metA normale ne peut pas fonctionner, et en conséquence, les bactéries ne peuvent pas se développer - les scientifiques exercent une pression sélective sur la population bactérienne. Comme prévu, certaines des bactéries mutantes ont pu survivre au-delà de leur plafond de température typique, grâce à la possession d'un mutant métaA plus stable à la chaleur, toutes les autres bactéries sont mortes.

De cette façon, les chercheurs ont réussi à pousser les bactéries à développer une enzyme mutante métaA capable de résister à des températures de 21 degrés supérieures à la normale, près du double de l'augmentation de la stabilité thermique que les gens obtiennent généralement lorsqu'ils sont limités à des mutations limitées aux 20 blocs de construction communs d'acides aminés.

Les chercheurs ont ensuite identifié le changement de séquence génétique spécifique qui a entraîné le mutant metA et ont découvert que cela était dû aux propriétés chimiques uniques de l'un de leurs acides aminés non canoniques que l'évolution en laboratoire a exploités de manière intelligente pour stabiliser la protéine.

"Il est frappant de constater à quel point la réalisation d'une si petite mutation avec un nouvel acide aminé non présent dans la nature conduit à une amélioration aussi significative des propriétés physiques de la protéine, " dit Schultz.

"Cette expérience soulève la question de savoir si un code de 20 acides aminés est le code génétique optimal - si nous découvrons des formes de vie avec des codes étendus, auront-ils un avantage évolutif, et comment serions-nous si Dieu avait travaillé le septième jour et ajouté quelques acides aminés supplémentaires au code ? »