Le virologue moléculaire Chad Petit, Doctorat., utilise la science fondamentale pour lutter contre la grippe, grâce à des expériences au niveau atomique.

Cela comprend un virus mortel de la grippe aviaire en Chine appelé virus de la grippe aviaire H7N9. Depuis 2013, H7N9 a infecté 1, 625 personnes, tuant 623. Bien qu'il ne soit pas très contagieux pour les humains, seulement trois mutations pourraient changer cela, transformer le H7N9 en la redoutable maladie X, le terme que les experts de la santé utilisent pour désigner la prochaine cause inconnue d'une épidémie mondiale.

Dans le cadre de la recherche visant à améliorer les thérapies antigrippales contre le H7N9 et d'autres souches grippales, Petit et ses collègues de l'Université de l'Alabama à Birmingham ont détaillé le site de liaison et le mécanisme d'inhibition de deux inhibiteurs expérimentaux à petites molécules des virus de la grippe. Leur rapport est publié dans le Journal de chimie biologique .

Les deux inhibiteurs expérimentaux étudiés par Petit, professeur assistant de biochimie et de génétique moléculaire à l'UAB, sont de petites molécules dont le mécanisme d'action précis était inconnu. Les inhibiteurs ciblent la fonction d'une protéine clé de la grippe appelée NS1, qui a plusieurs rôles pour bloquer la réponse immunitaire du corps lors d'une infection grippale. Ainsi, La NS1 est essentielle à la survie et à l'adaptabilité du virus de la grippe.

Petit et ses collègues ont utilisé la résonance magnétique nucléaire, ou RMN, spectroscopie pour sonder les interactions des inhibiteurs avec NS1. Ils ont d'abord montré que les inhibiteurs, appelés A9 et A22, interagissaient avec un seul des deux domaines repliés indépendamment de NS1, le domaine effecteur NS1.

Les chercheurs ont noté que les structures des deux inhibiteurs à petites molécules étaient très similaires à un fragment d'une protéine hôte appelée CPSF30 que le domaine effecteur NS1 se lie afin de court-circuiter la réponse immunitaire du corps. Par conséquent, les chercheurs ont émis l'hypothèse que A9 et A22 bloquent la réplication virale de la grippe et bloquent la fonction NS1 en interférant avec l'interaction entre le domaine effecteur NS1 et CPSF30.

Les données de RMN ont révélé les acides aminés particuliers du domaine effecteur NS1 qui sont impliqués dans la liaison de l'inhibiteur. Les chercheurs, utilisant deux protéines NS1 significativement différentes de souches grippales distinctes, y compris la souche H7N9 - a montré que des séquences similaires d'acides aminés dans les deux protéines NS1 étaient impliquées dans la liaison des inhibiteurs.

La protéine NS1 de la grippe « espagnole » de 1918

Outre le chinois H7N9 NS1, l'autre protéine NS1 testée était le domaine effecteur NS1 de la grippe « espagnole » de 1918, qui a infecté un tiers de la population mondiale il y a un siècle et tué de 50 à 100 millions de personnes.

Les chercheurs de l'UAB ont ensuite utilisé la cristallographie aux rayons X, dirigé par le professeur adjoint de microbiologie de l'UAB Todd Green, Doctorat., pour déterminer la structure tridimensionnelle du domaine effecteur NS1 de la grippe « espagnole » de 1918. Cela leur a permis de cartographier le site de liaison A9/A22 sur cette structure, ce qui a confirmé leur hypothèse - A9 et A22 interagissent avec la poche hydrophobe du domaine effecteur NS1 qui est connue pour se lier à la protéine hôte CPSF30.

Les données de cristallographie ont également montré que le domaine effecteur NS1 est capable de se dimériser, utilisant une interface différente de deux autres dimères connus du domaine effecteur NS1. La signification biologique de cette nouvelle forme dimère est inconnue.

"Tout à fait, nos résultats fournissent des preuves solides du mécanisme d'action de deux composés anti-grippaux qui ciblent la NS1, et les résultats apportent des informations structurelles importantes sur la NS1 qui, nous l'espérons, favoriseront et informeront le développement et l'optimisation des thérapies antigrippales basées sur A9 et A22, " dit Petit.

Le besoin de nouveaux composés antiviraux est grand. Chaque année, les souches grippales tuent 250, 000 à 500, 000 personnes dans le monde, et le virus est connu pour ses changements rapides pour produire des souches pandémiques contre lesquelles peu de personnes sont immunisées. La résistance virale a limité l'efficacité de plusieurs composés antiviraux antérieurs qui ont été développés pour traiter la grippe.