Autour de 50, 000 personnes aux États-Unis sont diagnostiquées chaque année avec la tête, cou, cancers du nez et de la bouche. La plupart sont traités par radiothérapie, et de ceux-là, 70 à 80 % développent un effet secondaire douloureux et débilitant appelé mucite buccale sévère (SOM). Bien que certains médicaments soient disponibles pour traiter la MOS une fois qu'elle se développe, personne ne peut l'empêcher. Mais aujourd'hui, les chercheurs font état d'un nouveau médicament, appelé GC4419, cela semble faire exactement cela. Bien qu'encore en phase d'essais cliniques, il a déjà été désigné par la Food and Drug Administration des États-Unis comme une "thérapie révolutionnaire".

Les chercheurs présenteront leurs résultats aujourd'hui lors de la 256e réunion et exposition nationale de l'American Chemical Society (ACS).

"C'est passionnant de rendre compte publiquement de la structure et de la synthèse du GC4419 pour la première fois, " dit Dennis P. Riley, Doctorat., chef d'étude. « Nous pensons que le GC4419 a le potentiel de répondre à un important besoin médical non satisfait dans le traitement des patients cancéreux subissant une radiothérapie, et nous sommes impatients de commencer cette année un essai de phase 3 avec le GC4419 chez des patients atteints d'un cancer de la tête et du cou."

La mucite buccale (MO) est une complication douloureuse et problématique lors du traitement du cancer, en particulier la radiothérapie, qui détruit les cellules épithéliales qui tapissent la bouche. Les patients souffrant d'OM ressentent une douleur intense, inflammation, ulcération et saignement. La plupart des patients recevant une radiochimiothérapie développent une SOM, tel que défini par l'Organisation mondiale de la santé comme grade 3 ou 4 de l'OM. Dans les cas les plus graves, les patients ne peuvent pas avaler ou consommer des liquides ou des aliments solides, conduisant souvent à l'utilisation de sondes d'alimentation et d'analgésiques narcotiques. Les patients sont également sensibles aux infections qui peuvent entraîner une hospitalisation.

La radiothérapie crée des niveaux élevés de radicaux superoxydes, qui seraient responsables de la plupart des effets secondaires associés à ce traitement, dont l'OM. "L'enzyme synthétique que nous avons conçue et fabriquée imite la fonction de la superoxyde dismutase naturelle, une enzyme qui convertit le superoxyde en oxygène moléculaire et en peroxyde d'hydrogène, " dit Riley, qui est avec Galera Therapeutics. "Le peroxyde d'hydrogène est très toxique pour les cellules cancéreuses mais pas pour les cellules normales. Ainsi, nous créons deux opportunités pour améliorer la radiothérapie :réduire la toxicité pour les cellules normales tout en augmentant la toxicité pour les cellules cancéreuses. »

Concevoir et créer la superoxyde dismutase synthétique était complexe, et l'équipe de Riley a essayé de nombreuses variantes d'imitations d'enzymes synthétiques avant de s'installer sur GC4419. La recherche a commencé il y a des décennies lorsque Riley travaillait chez Monsanto/Searle. Les molécules avec lesquelles son équipe travaillait avaient quatre centres de carbone chiraux, ce qui signifiait qu'il y avait un très grand nombre d'imitateurs potentiels.

« Nous devions déterminer quel isomère fonctionnerait le mieux et serait le plus « droguable », "", rapporte-t-il. "Notre synthèse actuelle consiste à utiliser un modèle pour fabriquer le complexe de cycle macrocyclique à 15 chaînons en une seule étape GMP [Good Manufacturing Practice]. Il utilise la pyridine-2, 6-dicarboxyaldéhyde, chlorure de manganèse(II) et une tétramine linéaire synthétisée à partir de S, S-1, 2 diaminocyclohexane. Il s'agit d'une synthèse 'one-pot' élégamment simple qui donne la molécule souhaitée avec une pureté chimique de plus de 99,5 pour cent."

GC4419 a terminé avec succès les essais cliniques de phase 1 et 2, montrant l'innocuité et l'efficacité dans la prévention de la MOS chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou subissant une radiothérapie. Si d'autres essais cliniques sont concluants et que le GC4419 obtient l'approbation de la FDA, Riley dit, "il n'y a aucune raison qu'il ne puisse pas être utilisé pour prévenir les effets secondaires de la radiothérapie d'autres cancers. Vous pouvez penser au cancer du pancréas, par exemple, dans lequel vous pourriez vouloir utiliser un rayonnement à haute dose pour une maladie localement avancée, mais le pancréas est trop proche d'autres organes qui ne peuvent pas gérer les effets secondaires des radiations. Nous étudions actuellement l'effet anti-tumoral du GC4419 dans un essai clinique de phase 1/2 dans le cancer du pancréas au MD Anderson Cancer Center. En cas de succès, ce médicament a le potentiel de changer la gestion de la radiothérapie puisque 70 pour cent de toutes les tumeurs solides sont traitées par radiothérapie."

Une conférence de presse sur ce sujet aura lieu lundi, 20 août à 13h30 Heure de l'Est au Boston Convention &Exhibition Center. Les journalistes peuvent s'enregistrer au centre de presse, Salle 102A, ou regardez en direct sur YouTube http://bit.ly/ACSLive_Boston2018. Pour poser des questions en ligne, connectez-vous avec un compte Google.