En ce qui concerne certaines molécules, la forme fait toute la différence. La forme du limonène, par exemple, un composé produit par les agrumes, détermine s'il a un goût de jus d'orange ou de térébenthine. Dans le cas de la thérapeutique, la forme 3-D d'une molécule peut être critique pour l'activité.

Maintenant, les scientifiques de Scripps Research et de Bristol-Myers Squibb ont créé un nouvel outil puissant pour contrôler avec précision l'architecture 3-D - également appelée stéréochimie - des liaisons connues sous le nom de thiophosphates, trouvés dans certains nouveaux médicaments prometteurs qui ciblent des molécules génétiques et d'autres cibles de maladies, selon un article publié aujourd'hui dans Science .

Incorporation appelée phosphore-soufre (PSI, pour faire court), la technologie unique en son genre agit comme un pistolet à colle atomique, lier les nucléosides en oligomères avec des propriétés spécifiques, configurations spatiales préprogrammées au niveau de la liaison thiophosphate. Les liaisons thiophosphates sont des analogues de la méthode naturelle de connexion des nucléosides et offrent de multiples avantages pour le développement de médicaments, mais ajoutez la complexité de la stéréochimie au niveau de l'atome de phosphore. PSI offre une expérience sans précédent, méthode peu coûteuse et simple pour permettre le développement d'isomères uniques de ces composés, qui peut avoir des centaines de milliers de stéréoisomères.

"Les composés nucléotidiques à base de thiophosphate représentent un potentiel thérapeutique remarquable, mais notre compréhension de ces systèmes a été entravée par une incapacité à contrôler facilement la stéréochimie du thiophosphate lors de la synthèse du médicament, " dit Phil Baran, Doctorat., un professeur de Scripps Research et scientifique principal sur l'étude. « PSI fournit une méthode robuste et stéréo-contrôlée de synthèse de médicaments oligonucléotidiques, nous permettant de créer, analyser et fabriquer des stéréoisomères d'un candidat médicament d'une manière qui n'était auparavant possible qu'avec des méthodes coûteuses et inefficaces. »

Martin Eastgate, Doctorat., co-auteur principal sur le Science article et scientifique principal de l'équipe Bristol-Myers Squibb, dit qu'en proposant une méthode simple et généralisée de contrôle de la stéréochimie des liaisons phosphorées, appelées liaisons thiophosphates, PSI surmonte un obstacle important pour découvrir la prochaine génération de médicaments innovants.

"L'invention de ces stéréosélectifs, Facile, réactifs évolutifs et stables apporte une solution à ce problème complexe, " dit Eastgate, directeur de groupe et responsable de la recherche chimique au sein de l'organisation de développement chimique et synthétique de Bristol-Myers Squibb. "Nous espérons que l'invention de la classe de réactifs PSI s'avérera être une technologie habilitante pour la communauté scientifique."

Pour construire la longue chaîne de nucléotides présents dans les oligonucléotides, la technique de fabrication actuelle repose sur le non naturel, mais très réactif, état d'oxydation du phosphore (III). L'une des principales limitations de l'application de la chimie P(III) standard à la synthèse du thiophosphate est le manque de contrôle sur la forme 3-D du nouveau stéréocentre à base de phosphore.

« L'utilisation de la chimie P(III) pour produire même une quantité modeste du composé sous forme d'un seul stéréoisomère est un défi, rendant difficile l'évaluation complète de l'impact de la forme moléculaire sur la fonction biologique, " dit Justine de Gruyter, un étudiant diplômé de Scripps Research et l'un des premiers auteurs sur le Science papier. Pour surmonter ces limites, les chercheurs de Bristol-Myers Squibb et Scripps ont exploré en utilisant une forme différente de phosphore, P(V), cela a longtemps été évité par les chimistes de synthèse en raison de sa faible réactivité. Alors que P(V) est généralement moins réactif que P(III), ce qui peut le rendre plus difficile à utiliser dans la construction de molécules en laboratoire, les scientifiques soupçonnaient que sa stabilité supérieure pourrait se traduire par un bien meilleur contrôle de la forme moléculaire tridimensionnelle pendant la synthèse.

Pendant deux ans, les équipes Scripps et Bristol-Myers Squibb ont collaboré pour développer une méthode efficace d'utilisation de P(V) pour produire les stéréoisomères souhaités de molécules. Ils se sont concentrés sur la recherche d'un moyen de lier les chaînes de nucléosides avec un réactif sans trace qui ne laisserait pas d'atomes indésirables. Le résultat de ceci était le réactif PSI.

Les chercheurs ont utilisé le PSI pour générer des stéréoisomères purs de dinucléotides cycliques (CDN), la base des candidats-médicaments CDN qui ont suscité beaucoup d'enthousiasme en tant que nouveau type d'immunothérapie anticancéreuse. Les médicaments CDN ciblent une protéine appelée STING (STimulator of INterferon Genes) pour activer le système immunitaire du corps contre les cancers.

« Les CDN sont incroyablement prometteurs pour activer le système immunitaire contre les cancers, mais jusqu'à présent il n'y avait pas de moyen simple de contrôler leur stéréochimie, " dit Kyle Knouse, un étudiant diplômé du laboratoire de Baran et premier auteur sur le Science papier. « La capacité de créer efficacement et à moindre coût des stéréoisomères purs fournira un outil puissant pour faire avancer la recherche sur le CDN. »

Dans le cas des CDN, et les médicaments ASO, la capacité de préparer un seul stéréoisomère permettra aux scientifiques d'explorer quelles formes de médicaments sont les plus efficaces sur le plan thérapeutique et de générer ces stéréoisomères pour une utilisation clinique. Un autre avantage du PSI est qu'il est sans trace, évitant ainsi le temps et le coût d'avoir à le retirer du produit médicamenteux pendant la fabrication.

Les chercheurs de Bristol-Myers Squibb et Scripps sont ravis de continuer à explorer d'autres façons d'utiliser ces réactifs pour construire des molécules complexes.