Un rendu d'un nouvel acide aminé (vert) créé par des chimistes du Nebraska. Les chercheurs ont montré que l'acide aminé peut inactiver un type d'enzyme (rouge) associé à la maladie de Parkinson, épilepsie et autres problèmes de santé. Crédit :Matthew Beio / American Chemical Society
Il est ouvert à différents types, mais c'est finalement la recherche d'une relation exclusive. Il sait établir un lien fort, mais quand c'est le cas, il a tendance à développer un attachement malsain qui peut empêcher un partenaire d'atteindre son plein potentiel.
C'est un acide aminé, et les chimistes de l'Université du Nebraska-Lincoln l'ont conçu de cette façon pour aider à étouffer les moteurs de maladies comme la maladie de Parkinson et le cancer.
David Berkowitz et ses collègues ont synthétisé une nouvelle classe d'acides aminés qui pourraient inactiver les enzymes alimentées par la vitamine B6 – souvent appelées enzymes PLP – connues pour contribuer à divers problèmes de santé.
"L'inactivation des enzymes de tout type est une bonne stratégie pour fabriquer des médicaments pharmaceutiques, " dit Berkowitz, un professeur de chimie Willa Cather dont l'équipe a détaillé son exploit dans le Journal de l'American Chemical Society .
Les chercheurs l'ont fait, Berkowitz a dit, après un effort d'équipe intensif qui impliquait « d'inventer une nouvelle chimie ».
Certains médicaments thérapeutiques agissent en se liant temporairement à une enzyme – une approche efficace qui nécessite néanmoins des doses continues pour compenser le fait que le processus est réversible. Mais d'autres, dont le nouvel acide aminé créé au Nebraska, peuvent s'attacher de manière irréversible à une cible en formant une forte liaison moléculaire qui empêche les enzymes gênantes de fonctionner.
Pour affiner les systèmes de ciblage de ces médicaments, les chimistes incorporent généralement un groupe chimique de type cheval de Troie qui ne réagit que lorsqu'il atteint l'enzyme cible. Tous les acides aminés comportent deux groupes moléculaires - une amine et un acide carboxylique - qui proviennent du même atome de carbone central, ainsi qu'une chaîne latérale qui dicte la fonction et le comportement de l'acide aminé dans le corps. L'équipe de Berkowitz a cherché à ajouter un groupe dit (1'-fluoro)vinyle, qui peut aider à déclencher l'attachement enzymatique d'un acide aminé lorsqu'il atteint sa cible.
Personne n'avait auparavant réussi à ajouter un groupe (1'-fluoro)vinyle à l'atome de carbone central tout en conservant la chaîne latérale qui dirige l'attaque d'un acide aminé.
Christopher McCune (à gauche), Matthew Beio et David Berkowitz. Crédit :Université du Nebraska-Lincoln
« Nous avons pu transporter la chaîne latérale naturelle dans, " a déclaré Berkowitz. " Donc, nous (pouvons) attacher le groupe fluorovinyle à n'importe quel acide aminé, ce qui est un gros problème. Avant, vous ne pouviez faire que le parent, qui n'a pas de chaîne latérale. Avant, il n'y avait aucun moyen de le faire.
"Il y a tout un tas d'enzymes PLP que vous pouvez imaginer cibler, mais vous vous attendriez à une grande spécificité avec ces composés. La même raison pour laquelle ils étaient vraiment, vraiment difficile à créer les rend vraiment, vraiment spécifique (à une enzyme choisie). Cette spécificité est bonne pour développer de nouveaux médicaments, mais c'est aussi très important pour la science fondamentale – permettre à un chercheur d'ajuster l'activité de cette étape particulière de la signalisation et du métabolisme pour mieux comprendre le rôle de cette enzyme spécifique dans la biologie humaine. C'est vraiment de la biologie chimique."
Les chercheurs ont mis leur conception à l'épreuve en attachant un groupe (1'-fluoro)vinyle à un acide aminé connu sous le nom de lysine, puis tester le candidat inhibiteur résultant sur une enzyme modèle PLP appelée lysine décarboxylase. En quelques minutes, le composé a presque complètement inactivé l'enzyme cible. Même après trois jours de dilution intensive - un processus qui aurait éliminé les inhibiteurs réversibles - 97 pour cent des enzymes ciblées sont restées inactives.
Exode des cerveaux
De nombreuses enzymes PLP contribuent à la production de neurotransmetteurs - des messagers chimiques qui favorisent le fonctionnement normal du cerveau mais contribuent également à des troubles neurologiques tels que la maladie de Parkinson et l'épilepsie. Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ont de faibles niveaux de neurotransmetteur dopamine, résultat de la dégradation des neurones dans le cerveau. Les patients atteints de la maladie de Parkinson reçoivent généralement un traitement combiné de deux médicaments, dont l'un se verrouille sur une enzyme PLP pour aider l'autre à atteindre les zones affectées du cerveau et finalement augmenter les niveaux de dopamine.
Un autre médicament ciblant les enzymes, vigabatrine, peut également augmenter les niveaux du neurotransmetteur GABA pour supprimer les spasmes associés aux crises d'épilepsie. Des recherches récentes ont suggéré que cibler les enzymes PLP pour augmenter les niveaux de GABA pourrait également contrecarrer la réponse de plaisir produite par des drogues telles que la cocaïne ou l'héroïne, contribuer potentiellement aux efforts de lutte contre la toxicomanie et la toxicomanie.
« Tout cela inspire notre travail, " a déclaré Berkowitz. " C'est l'avantage d'être un chimiste organique :vous pouvez penser à des choses que personne n'a jamais vues auparavant, le dresser au tableau, puis allez dans le laboratoire et faites-le réellement.
"C'est très satisfaisant de pouvoir tenir dans ses mains quelque chose que l'on a dessiné sur une feuille de papier – et de le voir ensuite fonctionner."
